前言
随着自身免疫性脑炎疾病数量的增长，“自身免疫性癫痫”这一术语使用逐步增加，然而同时导致了对每一个病例的病理生理学及发展为癫痫倾向的关注减少。事实上，大多数的自身免疫性脑炎存在癫痫发作，但真正发展为癫痫的比例相对较小。
相比于抗原位于细胞膜上（抗体介导）的疾病，抗原位于胞质内（通常T细胞介导）的疾病发展为癫痫的风险更高。多数针对神经元细胞膜表面抗原的抗体显示了对靶蛋白的强大作用，从而导致过度兴奋和突触功能、可塑性的损伤。
本文整理了最新综述，文章追溯了自身免疫性癫痫这一概念的演变并提出了可能导致癫痫的炎症通路。文章专注于几种抗体介导的与癫痫发作相关的自身免疫性脑炎，回顾由抗体引起的突触改变，重点是那些已经在动物中建模（如抗NMDA、AMPA，LGI 1受体抗体）或在培养的神经元建模（如抗GABA受体抗体）的抗体。
癫痫发作/癫痫/自身免疫性癫痫概念
许多疾病可引起癫痫发作，癫痫发作定义为中枢神经系统神经元网络异常过度、同步化放电活动所造成的发作性事件。发作性事件可有多种临床表现，如抽搐、意识丧失甚至是无法察觉的行为改变。“癫痫发作”应与“癫痫”这一概念区分开，癫痫是一种以具有持久性致痫倾向为特征的慢性脑部疾病，具有自发性痫性发作的神经元网络。全球大约有五千万癫痫患者，其中三分之一治疗无效。
关于某些形式的癫痫可能由免疫介导这一假设最早提出于1前，在20世纪60年代重新审议，并在70年代得到了动物实验的验证（对猫和猴子脑室中输注特定抗体导致了过度兴奋及癫痫发作）。在过去的里，多项研究证实了在癫痫的病理生理机制中，包含固有免疫在内的脑部炎症过程起到了重要作用。早期观察表明癫痫的免疫及炎症过程包括一些难治性癫痫对促肾上腺皮质激素或类固醇激素的应答；Rasmussen’s 脑炎、颞叶癫痫或局灶性皮质发育不良癫痫患者中的T细胞和炎症因子；高热惊厥和促炎症因子水平升高之间的关联。此外，相比于普通人群，自身免疫性疾病人群中癫痫的患病率更高。
在20世纪80年代和90年代，几种在副肿瘤综合征患者中发现的特定抗原介导的中枢神经系统免疫反应表明神经元蛋白质所致的自身免疫性脑炎通常与癫痫发作相关（表1）。这些免疫应答由细胞毒性T细胞介导，产生抗体攻击胞质内的抗原，尽管抗体并非致病性的，它们仍是疾病的标志物。鉴于多数疾病预后较差，需要治疗相关肿瘤，因此这些研究并未建立自身免疫性癫痫的潜在模型。
自身免疫性癫痫的概念在20世纪90年代得到巩固，源于用AMPAR的GluR3亚基对兔子进行免疫介导所致的癫痫发作、GluR3抗体及类似于Rasmussen’s脑炎的病理特征（表1）。后续抗体发现的不一致和多数患者症状的难治性提示仅一种抗体介导的发病机制不大可能。目前，Rasmussen’s 脑炎被认为是由抗原驱动的MHC 1型T细胞针对神经元和突触进行特定攻击，然而自身蛋白靶点或潜在的病毒抗原尚未知。
表1 具有癫痫发作的脑炎和其自身免疫机制
自身免疫性癫痫领域的另一进展是谷氨酸脱羧酶GAD65（一种参与GABA合成的酶）抗体在僵人综合征中的发现。僵人综合征与肌肉僵硬、重复肌痉挛相关，大约10%的患者会发展为癫痫。随后的研究发现GAD65抗体同样存在于孤立性癫痫患者中，且通常难治。GAD抗体在1%的健康人群存在低滴度，80%的1型糖尿病患者和其他内分泌疾病患者中存在高滴度。只有非常高滴度的GAD抗体与神经系统疾病相关。
从上述研究和抗体介导的神经肌肉疾病（如肌无力综合征，神经性肌强直）中得到的经验，促进了一组自身抗体改变受体离子通道或相互作用蛋白质的结构及功能的神经系统疾病的发现。这些神经元抗体介导的脑炎或突触病根据抗原的不同临床表现多样（表2）。免疫性诱因可以是全身肿瘤或病毒性脑炎，但在多数情境下未知。在某些疾病中，与不同单倍型的遗传学联系已显示出来。
表2 抗体介导脑炎常见临床表现
在自身抗体介导的脑炎中，癫痫发作可作为首发的、主要的、甚至唯一的临床表现（表3），为“自身免疫性癫痫发作”这一术语奠定了坚实基础。在这些疾病中，细胞外的抗原表位易接近循环中的抗体，抗体致病性在培养的神经元和体内模型中已得到证实。尽管症状严重，70-80%的患者在适当的治疗后基本得到改善或痊愈。
神经元抗体介导的脑炎确切的发病率未知。据估计，10%-15%的脑炎患者（十万分之5至10的年发病率）为自身免疫性脑炎。一项研究表明，自身免疫性脑炎中最常见的为抗NMDA受体介导的脑炎，并超过了单纯疱疹病毒性脑炎。另一项研究表明，第二常见的为抗LGI 1受体脑炎，每100万人中有0.83例。
表3 抗体介导的脑炎、癫痫发作和癫痫预估风险
神经元特异的自身免疫中致痫倾向不同
，ILAE提出了癫痫的新定义：至少两次间隔＞24小时的非诱发性（或反射性）发作；一次非诱发性（或反射性）发作，并且在未来内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当时（至少60%）。
，ILAE提出了癫痫新分类，并引入癫痫的免疫学病因：癫痫直接源于自身免疫功能障碍所致的脑部炎性病理改变，且癫痫发作为其唯一或核心的临床表现。根据这一定义，将自身免疫性脑炎的癫痫发作认为是自身免疫性癫痫似乎并不正确。
事实上，在多种类型的自身免疫性脑炎的急性炎症阶段，根据抗原的不同，癫痫发作的概率为33%-100%，但对于大多数患者来说，癫痫发作并非是持续的，脑炎减轻后，癫痫发作也得到缓解。即使是最易发生癫痫的儿童及幼儿，也很少有人在抗NMDA受体脑炎后发展为癫痫，一些例外可能是患者在疾病过程中出现了并发症（如缺氧、感染）。因此抗NMDA受体脑炎及其他抗体介导的脑炎发展为癫痫的风险很小。
其中两个例外是抗LGI 1受体脑炎（儿童中罕见）和抗GABAa受体脑炎。一项研究表明，在2年的随访时间中，14%的抗LGI 1受体脑炎患者有癫痫发作，另外14%在接受抗癫痫药物的治疗。
早期的海马病变和每天多次的癫痫发作导致了海马硬化的发生。而对于抗GABAa受体脑炎的经验更少，因为它是最近才被发现的。然而，多项研究表明，大多数此疾病患者更容易表现为难治性癫痫或癫痫持续状态。一项研究中，21名患者中有2名死于癫痫持续状态，另一项研究中，9名患者中有3名在1年后的随访中出现癫痫发作。
自身抗体介导的脑炎需要和其他类型的自身免疫性脑炎区分开来，如抗体靶点是细胞内的蛋白质，像上述提到的副肿瘤性脑炎或抗GAD65受体脑炎。
临床和实验室研究均表明当抗原在细胞内时，细胞毒性T细胞介导主要的致病机制，而针对细胞内抗原的抗体未呈现出致病性，例如暴露于GAD65抗体的神经元并未显示出表面标记或抗体内在化。因此，此类患者往往对抗癫痫药物和免疫疗法耐药，从而增加了门诊自身免疫性癫痫的例数。
在接受癫痫外科手术的13例难治性自身免疫性癫痫患者中，11名具有针对细胞内抗原的抗体（8例GAD65，3例副肿瘤性），仅2例抗原位于细胞膜表面（LGI 1和CASPR2）。病理学研究提示7例具有慢性淋巴细胞浸润，5例有神经胶质增生，4例有神经元丢失，3例有海马硬化（均是抗GAD65受体脑炎患者）。在副肿瘤综合征和抗GAD65受体脑炎患者中，浸润的T细胞引起神经吞噬、颗粒酶B神经毒性、神经元丢失和神经胶质增生，可能利于癫痫发生（图1）。这与抗NMDA受体脑炎患者中观察到的相反，其更多是B细胞或浆细胞浸润，神经吞噬有限，抗体沉积而非补体系统激活。
而对于其他抗体介导的脑炎患者，病理学研究基于个案分析。一项针对1名抗LGI 1受体脑炎患者的研究提示补体系统可能起到致病作用。
图1 副肿瘤性边缘叶脑炎和癫痫通过细胞毒性T细胞机制介导
总之，在自身免疫性脑炎中持久性致痫倾向的机制可能是驱动了免疫应答的发生，细胞毒性T细胞介导的脑炎（细胞内抗原）致痫倾向高，而抗体介导的脑炎（细胞膜抗原）致痫倾向低。后者中，癫痫发作的严重程度和发展为癫痫的风险因抗原而异。此外，所有这些疾病炎症程度不同，对突触功能、过度兴奋和癫痫发生发挥下游作用。
癫痫相关炎症的下游突触靶点
多项研究表明，炎症尤其固有免疫与癫痫相关（图2）。在啮齿动物中，癫痫发作或癫痫持续状态引起在癫痫发生和传播区域中的炎症因子募集。后天性脑损伤或模仿感染的动物模型提示，在癫痫发展过程中，促炎因子（IL-1β，TNF-α、IL-6）首先在激活的星形胶质细胞和小胶质细胞中表达，随后在相同细胞和神经元中细胞因子受体改变。之后是COX-2和PGE2的诱导和指定细胞中补体系统的上调。再之后的变化包括趋化因子及其受体在神经元和激活的星形胶质细胞的产生。
癫痫发作激活血管周胶质细胞和细胞因子介导的级联事件，导致内皮细胞受累，IL-1β、IL-1R1、补体系统和多种黏附分子的上调，最终使得白细胞进入脑内或血脑屏障破坏。血管对血清白蛋白通透性增加，通过TGF-β1受体影响突触功能，改变星形胶质细胞重新摄取谷氨酸和钾离子缓冲的能力，从而引起NMDA介导的过度兴奋。TGF-β1诱导与细胞外基质重塑相关的星形胶质细胞分子上调，对抑制性中间神经元的神经网持续破坏，从而导致抑制性神经传递的慢性缺陷。
相反，中枢神经系统和全身炎症易致癫痫发作。两个经典例子：一是高热惊厥癫痫发作，内源性细胞因子，主要是大脑中IL-1β的释放；二是动物模型中被称为HMGB1的内源性危险信号分子释放增加，由压力神经元诱导。HMGB1和TLR4的相互作用，构成重要的促惊厥途径，是脑损伤后发展为癫痫的重要神经炎症诱导剂。事实上，HMGB1和TLR4在致痫组织中的表达增加，临床和动物学实验均表明HMGB1亚型可能是癫痫发生和难治性癫痫的生物学标志物。
IL-1β、HMGB1及其相应受体在转录因子NF-κB节点，发挥与TNF途径融合的下游作用，可以在细胞凋亡和存活中调控细胞因子的合成并调节基因的表达。包括Src和其他激酶系统在内与IL-1R1、TLR激活相关的单独的非转录途径，导致NMDAR GluN2B亚基和其他受体藕合或电压依赖性离子通道磷酸化，影响神经元兴奋性。遗传和药理学动物模型已表明IL-1β和IL-1R1的过度表达也通过GABA能和谷氨酸能神经元传递（图2）增加神经元兴奋性。
图2癫痫发作、炎症和抗体介导脑炎导致突触功能失调、过度兴奋
抗体介导的脑炎也会发生炎症和癫痫发作，但与其他疾病和动物实验模型相比，它们通过与突触受体和蛋白质结合，导致突触功能失活和过度兴奋。然而目前尚无关于上述抗体介导脑炎的炎症通路的临床研究，两份案例报道证实了抗NMDA受体脑炎的炎症机制。
在一项研究中，B细胞吸引的趋化因子CXCL13，是通过TLRs激活后应答产生，在70%患者疾病早期的脑脊液中水平增高。该文章作者推测这种类病毒的前驱过程在此类疾病中经常发生，与CXCL13产生相关。相同的研究也表明脑脊液中CXCL13的升高与疗效和恢复欠佳相关。
另一项研究重点是单纯疱疹病毒脑炎后继发抗NMDA受体脑炎和其他自身免疫性脑炎患者。该并发症发生于病毒感染消退2月后27%的患者中，且预后相比一般抗NMDA受体脑炎患者更差。事实上，63%的4岁以下患者和13%的4岁以上患者在1年随访期有癫痫发作，22%的年轻患者发展为早期婴儿痉挛症。头颅MRI提示82%患者具有广泛的高信号区域，这在经典抗体介导的脑炎患者中很少见。这些发现表明补体和其他促炎因子通过破坏血脑屏障，导致癫痫发生和预后不良。
抗体介导脑炎的致痫模型
在抗体介导的脑炎中，抗原特异性抗体与背景炎症的共存让我们开始思考抗体对患者症状所起的作用。研究表明抗体作用包括（a）与抗原特异性相关的临床综合征（表2），有时伴有不同的癫痫发作形式，亚临床表现（EEG、MRI），恢复速度和致痫倾向（表3）；（b）体内和体外模型中的致病作用；（c）与抗体介导综合征或机制相似的药理或遗传学改变（表4）；（d）去除抗体或B细胞后对临床治疗有效（表3）。
表4基因学模型中不同自身抗体的致病作用比较
靶抗原可根据结构和功能分为作用于离子的受体（NMDAR、AMPAR、GABAaR）、代谢型受体（GABAbR）和突触连接蛋白（LGI 1）。抗NMDAR和AMPAR的自身抗体改变神经元兴奋性。
抗NMDAR、AMPAR或GABAaR的抗体已在剂量依赖性神经元模型中显示出交联作用，会减少各自受体的表面表达。这种作用在使用抗体Fab片段时并未发现。抗体介导的受体内在化在30-120分钟后开始，在12小时达到最大化，并且在去除抗体后可逆。
在抗NMDA受体脑炎中，IgG抗体选择性针对受体的GluN1亚基。在培养的神经元中，抗体介导的内在化导致了NMDA受体数量的减少并选择性减少了NMDA受体介导的电流（图3A）。这些作用对GluN1抗体具有特异性，并在采用人单克隆GluN1抗体的实验得到了相似结果。
使用超分辨率随机重建显微镜（STORM）的研究显示NMDA抗体诱导NMDA受体在内化前，聚集在突触和突触外纳米域范围。这些改变是依赖于亚基的，优先影响包含GluN1和GluN2B亚基的受体。这种亚基组成的NMDA受体具有更长的脱敏动力学，并在突触的可塑性中发挥重要作用。
同时，其他研究表明人类NMDA IgG抗体导致GluN1/GluN2B 异二聚体较慢扩散。这归因于NMDA受体与EphB2R（稳定突触后膜中的NMDAR）相互作用中断的抗体诱导。这些发现已经在通过渗透泵向小鼠注射基于脑室灌注患者的抗体试验中得到证实。在此模型中，通过注射患者的脑脊液抗体，NMDA受体在海马中水平减少，伴随长期势差现象（LTP）和学习记忆能力障碍，与小鼠模型海马中NMDA受体减少相似（表4）。
在同一模型中，刺激EphB2R拮抗患者的抗体作用，从而提供针对特定靶点的潜在治疗方案。除了减少表面NMDAR表达外，抗体对NMDAR通道功能的直接作用也有助于病理性NMDAR信号传导。在GluN1/GluN2B转染的HEK细胞单通道电生理记录中，患者的抗体应用延长了NMDA受体通道开放的概率。需要进一步的研究确定NMDAR电流是否在神经元兴奋性改变后产生急性改变。针对神经元的研究表明NMDAR抗体同样在兴奋性和抑制性神经元中影响受体密度，并伴随抑制性突触的总密度减少。我们并不知道体内是否会发生类似变化，以及这种变化的兴奋性是否足以产生癫痫发作。在通过一次脑室注射患者NMDAR的小鼠被动转移模型中，小鼠应用化学惊厥药戊四唑后表现出对癫痫发作更高的易感性。
与NMDAR相似，AMPAR是兴奋性离子型谷氨酸能受体，由4个亚基组成。AMPAR介导中枢神经系统中大多数快速兴奋性突触的传递，由2个GluA1和2个GluA2亚基组成。与NMDAR相反，AMPAR没有必需的亚基，且亚基组成具有高度可变性。重要的是，GluA2决定受体的关键特异性，GluA2亚基Q/R位点的RNA编辑修饰受体的核心区域，从而使得含有GluA2的AMPAR对钙离子不渗透，并显示出线性的电流-电压关系。相反，没有GluA2的AMPAR具有钙离子渗透性，具有较大的单通道电导，并向内整流，因为细胞内的聚胺类可以阻塞正电位膜的通道孔电位。抗AMPAR脑炎患者产生抗GluA1或GluA2亚基的抗体，导致AMPAR表面水平的降低。
近期使用患者抗GluA2亚基抗体的研究表明一个特定抗体诱导的AMPAR重组通过突触缩放类似的机制完成（图3B），该机制已经在神经元沉默和AMPAR亚基敲除模型中观察到。患者的GluA2抗体通过内向整流的AMPAR突触插入并增加通道电导，导致GluA1/GluA2异二聚体AMPAR的内在化。在体外培养的神经元中，共聚焦和STORM显微镜显示GluA2减少而非GluA1亚基。这些观察结果在转移了患者脑室和海马抗体的小鼠中得到证实。海马神经元离子电流的膜片钳电生理分析显示AMPARs水平下降，而其余的受体表现出单通道电导的增加（图3B）。重要的是，应用患者GluA2抗体的GluA1基因敲除小鼠中也存在AMPAR水平下降，但用更高电导的GluA1-AMPAR替代后结论不复存在，这表明GluA1同源受体负责类似在野生型小鼠中观察到的突触缩放机制。有趣的是，最近研究表明，在大鼠慢性颞叶癫痫模型中，向内整流的非GluA2 AMPARs相对增加，这与神经元兴奋性毒性和癫痫发作有关。确定抗AMPAR脑炎模型中观察到的AMPAR亚基分布的重排是否导致神经元兴奋性增加和癫痫发作增加将是未来研究的目标。
针对LGI 1的抗体诱导突触前和突触后的病理学。抗LGI1受体的边缘叶脑炎是第二种最常见的自身免疫性脑炎，通常表现为记忆力减退和不同形式的癫痫发作，常伴有面臂肌张力障碍。与LGI1的自身抗体结合不能诱导抗体-抗原复合物的内在化，因为LGI1是神经元分泌的蛋白质而没有直接的膜锚定。LGI1包含三个富亮氨酸重复序列（LRRs），两个富含半胱氨酸的区域在N端，七叶螺旋桨或EPTP结构在C端。LGI1形成一个包括突触前整合素、金属蛋白酶结构域蛋白23（ADAM23）（与Kv1.1钾离子通道相互作用）和突触后ADAM22（与AMPAR交互）的跨突触复合物。LGI1突变与一种被称为常染色体显性外侧颞叶癫痫（ADTLE）遗传形式的癫痫病相关，通常会出现幻觉和部分性发作。
抗LGI1受体脑炎患者的抗体与LGI1的LRR和EPTP域结合。在体外培养的神经元中，这些抗体通过干扰LGI1和ADAM22交互作用，可逆性地降低突触后ADAM22聚集。
使用基于脑室转移患者的IgG抗体的动物模型，涉及突触前和突触后LGI1依赖信号的复杂病理生理机制已被发现。在输注抗体的小鼠海马中，AMPARs的总水平和突触后水平均减少，证实了以前的体外研究结论。此外，突触前Kv1.1的水平也降低，表明抗体诱导的突触前LGI1/ADAM23/Kv1.1信号的破坏。突触前Kv1.1通道的参与导致神经元兴奋性增加，突触前释放概率提高和突触失败率降低，导致谷氨酸能传递增加，这可能会增加发展为癫痫的概率。之前使用患者产生的LGI 1抗体IgG片段的体外研究也报道了神经元兴奋性的增加。
此外，注入IGI 1抗体的小鼠具有严重的记忆障碍并伴随突触LTP的损伤。有趣的是，这些变化与Kv1.1信号无关，表明他们是由患者LGI 1抗体诱导改变的突触后AMPAR募集所致。这些功能学和分子学的发现与从LGI 1缺乏或突变的遗传学小鼠模型中得到的结论相似（表4），但是抗LGI 1受体脑炎的临床表现与ADTLE不同。自身免疫模型中LGI 1的低程度破坏与抗LGI 1受体脑炎患者炎症改变共存可以解释其中一些差异。研究同时表明，大多数与ADTLE相关的LGI 1突变形式不是由神经元分泌，提示了LGI 1模型自身免疫和遗传的基本病理生理学改变。
针对GABAbR的抗体是选择性GABAb1R拮抗剂。不同于NMDAR和AMPAR，该离子受体是作用于兴奋性神经递质谷氨酸，是抑制性神经递质GABA的G蛋白偶联受体。
抗GABAbR脑炎与早期和突出的癫痫发作相关。GABAbRs是由GABAb1a或GABAb1b亚基与GABAb2亚基一起组成的异二聚体受体。GABAb1亚基包含GABA结合位点并决定受体定位，GABAb2亚基激活G蛋白质。GABAbRs主要位于突触周围膜并可以充当自身和异源受体，在数秒至数分钟内影响突触功能。
GABAbR缺乏的遗传模型显示了神经元和突触功能的异常。抗GABAbR脑炎患者的抗体与多个GABAb1a和GABAb1b亚基N端区域的表位相结合。与离子受体的抗体不同，患者的GABAbR抗体不诱导神经元的受体内在化；相反，抗体直接干扰抑制性GABAbR功能，因为它们可拮抗GABAb1激动剂巴氯芬的合成（图3D）。因为巴氯芬经常减少神经元的微型突触后兴奋电流，抗体诱导的作用很可能由突触前机制介导。这些发现提示患者抗体所致严重难治性癫痫发作的致病机制。
未来研究应该评估动物模型中患者抗体在突触前和突触后的作用，以及它们是否会改变GABAbR在神经元网络活动中的调节功能。
图3 癫痫发作、炎症和抗体介导脑炎导致突触功能失调、过度兴奋
自身免疫性癫痫面临的挑战和未来研究的方向
目前我们迫切需要明确自身免疫性癫痫的定义。临床中通常会将与癫痫发作和自身抗体相关的任何疾病都归为自身免疫性癫痫，因此大多数自身免疫性脑炎不管是否引起癫痫发作、抗体种类或癫痫定义，经常被归为自身免疫性癫痫。这种广泛使用的假设是不正确的，并促进了癫痫患者中抗体评估系统（APE）的产生。这是基于针对抗体介导脑炎相同的临床见解与诊断标准会产生不同的选择偏倚这一事实。
然而，具有多种自身免疫性脑炎症状的患者APE评分很高，而只具有单一或突出癫痫发作表现的患者APE评分很低（如面臂肌张力障碍或具有GAD65自身免疫性的难治性颞叶癫痫）。大多数自身抗体介导的脑炎所致癫痫发作会持续数月，然而发展为癫痫的风险仍然很小。这些持续有癫痫发作或服用抗癫痫药物的患者在明确诊断癫痫之前应有合理的随访时间（我们建议是1年）。随访的时间之前并未确定，可以进行评估后调整。然而，在观察期内，患者应该被认为是具有自身免疫性癫痫的疾病，而非癫痫。这很重要，基于以下两个原因：一是过早诊断癫痫会导致不必要或过长时间的抗癫痫药物使用，二是根据ILAE，癫痫是可以治疗但并非治愈。
另外一个单独的问题是病因未明，抗体阴性的新发癫痫发作患者。这包括了大多数Rasmussen’s脑炎患者、新发难治性癫痫持续状态患者（NORSE）、特发性癫痫发作患者及具有脑脊液炎症反应的患者。如果没有合适的免疫学生物标志物，自身免疫性癫痫发作的诊断就无法明确。脑脊液细胞增多或寡克隆带、临床对类固醇和免疫调节（如血浆置换）有效并非自身免疫的可靠指标，因为它们也会发生在非自身免疫性的炎症疾病中，如涉及固有免疫途径的疾病（干扰素病），或病因未明的疾病（血清学阴性的边缘叶脑炎、中枢神经系统血管炎）。
星形胶质细胞抗体（GFAP）和少突胶质细胞抗体（MOG）通常与与脑膜脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病相关，但在某些情况下，它们也会发生癫痫发作（表1）。尤其是在50%的急性播散性脑脊髓炎患儿中检测到MOG抗体，在具有癫痫发作的皮质脑炎患儿中检出率稍低。然而，这些抗体很少作为怀疑自身免疫性癫痫发作或自身免疫性脑炎的常规筛查项目，而其他一些抗体可能并不需要进行常规筛查。比如，VGKC抗体并非大脑特异的自身免疫的生物标志物，除非靶点是LGI 1和CASPR2（与VGKC结合的两种蛋白质）。这个结论与许多自身抗体介导的脑炎患者并不发展为癫痫的事实，解释了为什么真正的自身免疫性癫痫局限于具有GAD65抗体和小部分具有LGI 1和其他抗体的患者。尽管桥本脑病是一种不确定的疾病，其自身免疫机制尚不明确，但此类疾病通常作为自身免疫性癫痫的鉴别诊断（表1和5）。
所有类型的自身免疫性癫痫发作都具有药物难治性，除非免疫治疗同时进行。目前尚不清楚在此类患者中是否某些特定的抗癫痫药物疗效更佳。未来的一项任务是确定遗传因子或炎症途径是否会增加自身免疫性脑炎患者癫痫发作的风险。儿童患者的自身免疫性脑炎谱系与成人不同的原因目前也未明确。在临床实践中，这些差异很重要，因为鉴别诊断途径不同（表5）。
表5 怀疑自身免疫性病因的儿童及成人癫痫发作及癫痫患者的鉴别诊断
自身抗体介导的脑炎代表了一个新的生物医学前沿，将会帮助我们更好地理解离子通道、受体和其他突触蛋白在神经功能及癫痫发作中的作用。相关抗体也可以用来研究怎样阻断、降低水平或更改特定突触蛋白的表面动态学，改变神经元兴奋性、突触重塑性或诱发癫痫发作。
尽管部分抗体的致病性模型已经研发，抗体介导的癫痫发作动物模型尚未建立。鉴于自身抗体一般在中枢神经系统中合成，去除全身系统抗体的治疗方案并非最优，这往往导致临床决策的延迟。对于此类疾病病理生理学更好的理解将产生新的治疗策略。调节兴奋性突触合成的酪氨酸激酶EphB2的拮抗剂，同样可以拮抗患者的NMDAR抗体，或是NMDAR的阳性变构调节剂加速了暴露于患者抗体中的神经元NMDAR功能恢复的实验同样证明了上述观点。
对于抗GABAbR脑炎，初步研究表明B2亚基激活，同时回避B1亚基对抗体的阻断作用，减少了神经元兴奋性增加。当前的挑战是将此类研究扩展到其他抗体介导的脑炎中，从而在临床试验中发展新型药物。
总结
随着免疫性中枢神经系统疾病研究的快速发展，癫痫与免疫的关系成为研究新热点，“免疫性”在被ILAE正式列为癫痫六大病因之一，“自身免疫性癫痫”的概念也逐步得到建立。然而，自身免疫性癫痫的发病机制、诊断标准、治疗方案目前尚无定论。
该综述追溯了自身免疫性癫痫这一概念的演变并提出了可能导致癫痫的炎症通路。大多数的自身免疫性脑炎存在癫痫发作，但真正发展为癫痫的比例相对较小。大部分自身免疫性癫痫由不同于自身免疫性脑炎的抗神经元抗体（主要是作用靶抗原亚基不同）所介导。感染、肿瘤、遗传因素可能是自身免疫性癫痫形成的重要因素。
因此，如何选择性阻止患者启动自身免疫反应，抑制神经元抗体的产生，抑制神经元兴奋性，避免癫痫发作诱发，阻止自身免疫性癫痫的演变，临床上又该如何科学有效地管理自身免疫性癫痫患者，均是未来研究的方向。
原文发表于：J Clin Invest. Mar 1;129(3):926-940.
插画/编辑：马媛媛
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