5月，泌尿外科团队在《JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY》杂志发表题名为“Multi-omics analysis of tumor mutation burden combined with immune infiltrates in bladder urothelial carcinoma”——多组学角度分析肿瘤突变负荷与膀胱癌免疫浸润相关性的研究论文。
瑞金医院泌尿外科张传杰博士研究生为论文第一作者。
doi: 10.1002/jcp.29279.
近年来，免疫靶点治疗（ICB）已经成为治疗膀胱癌的一项重要手段，包括PD1单抗或者CTLA-4 单抗等。然而， 临床上仅有部分的病人表现出较好的ICB治疗反应率。因此，如何找出免疫治疗反应相关的分子机制及预后指标事关重要。肿瘤突变负荷（TMB）被认为是一个较新的免疫效应预测指标。常规的计算方法为：TMB =（突变累计数）/全外显子长度。以往的调查研究表明了TMB在众多肿瘤中和免疫治疗具有良好的相关性，比如乳腺癌，肺癌等。然而肿瘤TMB在膀胱癌中的预后价值及与免疫浸润相关性尚无明确的报道。
课题组通过大队列数据及计算机算法，计算研究TMB在437列膀胱癌样本中的预后价值，发现TMB对于膀胱癌来说是一个较好的预后指标。不同于肾癌方面，发现TMB越高的膀胱癌患者总体预后越好, OS及DFS均显着延长。考虑到推测可能较高的TMB水平会产生较多新生抗原，进而激发肿瘤微环境自体免疫杀伤效应。课题组依此建立了TMBRS进行简便定量评估TMB相关指标的临床预后价值。后续采用斯坦福大学开发的先进的CIBERSORT算法，进行样本免疫组分评估，进一步佐证了推断。高TMB组的CD8 + T细胞和记忆激活的CD4 + T细胞表现出较高的浸润水平，而静息型肥大细胞在高TMB组中则显示较低的浸润水平。与此同时，高TMB组的CD8 + T细胞和记忆激活型CD4 + T细胞亚群不仅显示较高的浸润丰度，而且分别与延长的OS和较低的肿瘤复发风险相关。
以往的研究缺乏较为明确的TMB在膀胱癌的风险结局及与免疫浸润的相关性，泌尿外科团队立足于膀胱癌大队列标本，多组学数据及统计学算法，明确TMB在膀胱癌中预后意义以及与重要的免疫浸润细胞的相关性。为个体化免疫治疗的亚群选择提供参考，同时为今后膀胱癌队列的收集及验证提供重要的理论基础。
【Abstract】
To explore the prognosis of tumor mutation burden (TMB) and underlying relationships with tumor-infiltrating immune cells in bladder cancer (BLCA). Transcriptome profiles and somatic mutation data from The Cancer Genome Atlas database by the GDC tool. A total of 437 samples were included, consisted of 412 BLCA patients and matched 25 normal samples. Specific mutation information was summarized and illustrated in waterfall plot. Higher TMB levels revealed improved overall survival (OS) and lower tumor recurrence. We found 68 differentially expressed genes in two TMB groups and identified eight independent hub TMB-related signature. Pathway analysis suggested that differential TMB-related signature correlated with multiple cancer-related crosstalk, including cell cycle, DNA replication, cellular senescence, and p53 signaling pathway. Besides, the tumor mutation burden related signature (TMBRS) model based on eight signature possessed well predictive value with area under curve (AUC) = 0.753, and patients with higher TMBRS scores showed worse OS outcomes (p < .001). Moreover, we exhibited the inferred immune cell fractions in box plot and differential abundance of immune cells were shown in the heatmap. The Wilcoxon rank‐sum test suggested that CD8+ T cell (p=.001) and memory activated CD4+ T cell (p = .004) showed higher infiltrating levels in high‐TMB group, while the density of resting mast cells showed lower infiltrating level in high-TMB group (p = .016). Finally, it is significant to note that CD8+ T cell and memory activated CD4+ T cell subsets not only revealed higher infiltrating abundance in high-TMB group but correlated with prolonged OS and lower risk of tumor recurrence, respectively.
【中文摘要】
本研究主要探讨肿瘤突变负担（TMB）在膀胱癌中的预后价值以及与肿瘤中免疫浸润细胞的潜在相关性。通过GDC工具从The Cancer Genome Atlas数据库获得转录组数据以及体细胞突变数据。总计包括437个样本，其中有412名膀胱癌患者和25个正常对照样本。通过瀑布图概括性表明膀胱癌的突变特征。发现较高的膀胱癌TMB水平提示较好的总体生存率（OS）和较低的肿瘤复发率（DFS）。基于此，进一步在TMB高低分组中筛选出了68个差异表达的基因，并确定了八个独立的核心TMB相关基因簇(signature)。通路功能富集分析表明，TMB基因簇与多种癌症信号通路有关，其中包括细胞周期，DNA复制，细胞衰老和p53信号通路。此外，建立了基于八个特征的TMB基因簇（TMBRS）模型具有良好的临床预测价值，其曲线下面积（AUC）达到0.753，且TMBRS得分较高的患者显示较差的OS结局（p <.001）。此外，通过CIBERSORT算法中计算了TMB两组中重要的免疫细胞组分，以及浸润的差异丰度。Wilcoxon秩和检验表明，高TMB组的CD8 + T细胞（p = .001）和记忆激活的CD4 + T细胞（p = .004）表现出较高的浸润水平，而静息型肥大细胞在高TMB组中则显示较低的浸润水平（p = .016）。最后，值得注意的是，高TMB组的CD8 + T细胞和记忆激活型CD4 + T细胞亚群不仅显示较高的浸润丰度，而且分别与延长的OS和较低的肿瘤复发风险相关。
作者简介
张传杰博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科；研究方向：肾癌和前列腺癌表观遗传学修饰及代谢方向。
瑞金新知速递 第九十六期|泌尿外科团队基于多组学角度分析发现肿瘤突变负荷与膀胱癌激活型免疫浸润呈正相关
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