CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
中国医师协会结直肠癌专业委员会委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员
辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员
主持科技重大专项1项，国家自然基金项目5项
在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文50余篇
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生物标志物检测的临床价值与探索
Q1: 部分医生担心“RAS检测时间长，耽误患者治疗，而应用抗VEGF不需要生物标志物检测，可更快制定一线治疗策略”，您对于这个问题怎么看？
曲秀娟教授：
目前肿瘤的治疗越来越精准化，在晚期结直肠癌诊疗中，临床医生应首先明确肠癌是属于RAS/BRAF野生型还是突变型，以及其他常见生物标志物如MSI等。RAS/BRAF等生物标志物除具有预后预测价值外，还是重要的疗效预测因子。
CSCO及NCCN指南均提及，应对所有晚期结直肠癌患者进行常见生物标志物检测，并明确肿瘤原发部位。对于RAS/BRAF野生型的患者，可选择抗EGFR单抗或抗VEGF单抗。对RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者，抗EGFR单抗治疗能为患者带来显著生存获益。
部分医生担心基因检测会影响或者延误患者的治疗时间，其实大可不必。所谓“磨刀不误砍柴工”，基因分型对患者的治疗具有重要指导意义，应先进行基因检测。在我院，基因检测速度比较快，患者只需3个工作日就可完成RAS/BRAF检测。对于检测花费时间较长的医疗单位，从第二个治疗周期添加靶向药物也是一种可以选择的临床处理方式。事实上，很多患者在第一个疗程时存在便血等临床症状，此时即使是抗VEGF的使用也受到限制，往往在临床症状得到控制以后，才会给予相应靶向药物的治疗。
Q2：在接受抗EGFR治疗前，除了明确KRAS、NRAS、BRAF和MSI的突变状态，还要排除PIK3CA、PTEN、HER2等突变吗？
曲秀娟教授：
抗EGFR单抗的治疗越来越精准。一些小样本回顾性分析提示， HER2扩增可能一定程度上影响抗EGFR单抗的疗效，但证据尚不充分，仍需要进一步探索。目前，各大指南明确推荐的是，晚期结直肠癌患者在抗EGFR单抗用药之前，应进行RAS和BRAF基因检测。
在此分享一个病例。老年男性患者，RAS/BRAF野生型，同时伴有HER2扩增，考虑其为老年人，给予减量的双药化疗联合抗EGFR单抗，之后进入维持阶段。患者在接受约1.5年的化疗联合西妥昔单抗治疗后，出现进展，二线给予抗HER2治疗，PFS为半年。HER2扩增可能一定程度上降低抗EGFR单抗的疗效，但距其成为与RAS和BRAF同等重要的负向预测因子，未来仍需要做更多探索和确证研究。
在RAS/BRAF左半野生型患者中不同靶向药物疗效的比较
Q：目前有医生反馈：“对于RAS/BRAF WT左半 mCRC患者，临床实践应用贝伐珠单抗一线治疗的OS与西妥昔单抗相差不大”，您如何看待这个问题？
曲秀娟教授：
个人认为这些医生的临床体验可能主要源自于化疗联合靶向更优于单纯双药化疗的临床数据。事实也的确如此，与单纯化疗相比，无论抗EGFR单抗还是抗VEGF单抗，均使左半肠癌患者获益。但是，近年来的抗EGFR单抗与抗VEGF单抗对比的临床数据及荟萃分析结果提示，对RAS和BRAF野生型的左半结直肠癌患者，给予抗EGFR单抗较抗VEGF单抗显著增加患者的缩瘤率，提高ORR，延长患者生存。
西妥昔单抗治疗相关的不良反应及应对策略
Q1：您如何评价西妥昔单抗在晚期结直肠癌治疗中的安全性？
曲秀娟教授：
西妥昔单抗是一种安全性较高的靶向治疗药物。临床中，用药患者年龄范围较大，甚至可以用于75岁以上老年患者。西妥昔单抗可以引发皮疹等不良反应，发生率大约为80%，但严重皮疹发生率不超过15%。因此，在使用西妥昔单抗的同时，要注意做好皮疹的预防和管理，使患者从药物治疗中有更多获益。
Q2：降低和预防皮肤反应发生方面有哪些措施？
曲秀娟教授：
对于发生了皮肤反应的西妥昔单抗用药患者，对患者皮肤进行保湿、防晒是最主要的治疗策略。此外，可以使用局部外用药，如局部抗生素药膏、局部外用激素类药物等。同时，也可以采取一定的全身治疗措施，可以给予其多西环素、米诺环素等口服药。在应对皮疹毒性方面，与治疗相比，预防更为重要。证据提示，通过预防性使用一些药物，可以降低约50%的西妥昔单抗带来的皮疹相关不良反应。主要措施包括，叮嘱患者每天做好保湿，包括头、面、四肢、躯干等部位；也可以在每天睡前预防性使用激素类软膏或强力霉素。
结语：
随着精准医学的发展，临床常用生物标志物（RAS/BRAF/MSI）检测对晚期转移性结直肠癌的治疗具有重要指导意义，应给予足够重视。对于RAS/BRAF野生型的左半晚期转移性结直肠癌患者，一线选择西妥昔单抗联合化疗较选择抗VEGF联合化疗具有更显著的缩瘤和生存获益。西妥昔单抗具有较好的安全性，常见的是皮疹不良反应，通过积极的预防和治疗可有效应对，可确保患者长期用药，获得临床获益。
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