almoguera应用 rNA酶错配切割法和 dNA直接测序，分析胆道肿瘤的病理标本时，未见任何 ras基因改变［2］。而 tada等应用 dNA测序法研究胆管癌和胆管癌标本发现肝外胆管癌中偶有 ras基因突变，在胆管癌中则不存在 ras基因改变［3］。与之相反， levi等的研究结果表明胆系肿瘤中存在着广泛 ras基因点突变［4］。他们认为以往文献所报道的胆系恶性肿瘤中 k－ ras基因低突变率的原因不在于肿瘤细胞中真的不存在 k－ ras基因改变，胆管的肿瘤治疗而是检测方法灵敏度不够所致。 dNA直接测序时，大约需要20％的细胞发生突变才能得到阳性结果，而 rNA酶寡核苷酸错配切割法的灵敏度则更低。他们认为，由于胆道肿瘤是多克隆发病，因而发生 k－ ras基因突变的细胞只是一小部分，用常规的实验方法难以检测出来。他们应用改良的两步 pCR－ rFLP法（两轮碱基错配 pCR＋两轮限制性核酸内切酶酶切）配以 dNA直接测序，发现肝外胆管癌中 k－ ras基因突变率为100％。这种方法灵敏度非常高，可以在512个等位基因中检测到一个基因的点突变。
现在已在人类多种肿瘤中检测到了 ras基因突变［1］。40％的结肠癌，50％的肺腺癌，30％的急性白血病中均可检测到 ras基因的突变。其突变的作者单位：中国医科大学第二临床学院肝胆外科（沈阳110003）崔健现在上海医科大学中山医院肝癌研究所（200032）主要方式是点突变，12、13、61密码子是突变热点。在胰腺癌中 k－ ras基因的突变率高达90％以上，而且突变的位点大多局限于 k－ ras基因12位点上［2］。但是对于胆系肿瘤，关于 ras基因突变研究文献极少，而且结果差异很大，甚至还有完全相反的报道［3～5］。
ras基因是一个常见的癌基因家族，由 k－ ras， n－ ras，和 h－ ras三个成员构成［1］。细胞中正常 ras基因编码高度相关的分子量为21000的蛋白质（ p21）。 p21是一种鸟嘌呤核苷酸（ gTP）结合蛋白，它由188或189个氨基酸组成，和细胞生长和分化密切相关。正常 p21和 gTP结合后激活磷脂酶 c，产生第二信使三磷酸肌醇（ iP3）和二酰甘油（ dG），之后 gTP被 p21降解，第二信使便执行使细胞分化和生长功能。若正常的 ras基因发生了突变而变成了癌基因，其所编码的变异 p21蛋白仍能同 gTP结合但是失去了降解 gTP的功能，从而使磷酸脂酶 c持续活化，产生大量 iP3和 dG，引细胞过度增殖，最终发生癌变［1］。
癌基因
迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有 ras（ k－ ras， n－ ras）、 c－ myc、 c－ erbB－2、某些细胞因子及其受体、抗癌基因有 p53、 p16/ mTS1、 aPC、 dCC等。
胆道系统恶性肿瘤包括胆管癌和胆管癌。以往曾认为胆道癌为罕见疾病，但是近年来胆道肿瘤发病率有明显上升趋势。胆道癌出现临床症状多属晚期，疗效差，预后不佳。因而对其发病机制的探讨和早期诊断研究正日益引起人们重视。八十年代后期以来，癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题，有希望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一条全新途径。胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。
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