百科TA说特邀作者:老狼
cGAS 分子或成早期癌症预警信号
科学家发现DNA损伤引发炎症的路径。DNA损伤后细胞会启动相应机制，清除损伤的细胞以保持组织的健康。这项研究解释了癌细胞如何被识别，从而可以在肿瘤形成之前将其除去。相关研究结果今天在线发表在《Nature》上。cGAS的关键分子结合到DNA上，引发炎症。 由于DNA在细胞核内通常以游离的形式存在。到目前为止，还不清楚这种机制的真正原因。当损伤发生时，DNA片段可以与细胞核分离，形成微核结构。爱丁堡大学MRC人类遗传学研究所的研究人员发现， cGAS可以穿透微核并与DNA结合，从而引发炎症。由于DNA的损伤通常是癌症发生的早期步骤之一，cGAS微核检测可能是一个如何发生的早期的警报系统， 允许人检测和去除早期的癌细胞。该研究小组还表示，他们的研究结果可以解释某些类型的自身炎症性疾病，免疫系统会攻击哪里的组织。爱因斯坦大学MRC人类遗传学系的主任Karen Mackenzie博士表示， 这项研究结果为人体如何保护自身免受癌症提供了新的可能机制， 但是在某些情况下可能会引发炎症性疾病。他们希望这项研究可为将来的研究提供可改进的治疗方法。
人体自身如何检测到癌变的早期信号
对细胞如何检测DNA损伤（癌症的一个标志）的新见解于7月24日在线发表在Nature上。该见解有助于解释人体如何控制疾病。这项发现为肿瘤细胞的潜在标记提供了新的线索，使它们在肿瘤形成之前可以作为人体自然监测系统检测到的一部分被移除。
1 cGAS会与损伤后产生的DNA微核结合
科学家已经发现：细胞遗传物质的损伤会引发炎症，启动清除受损细胞的过程，保持组织健康。已知与DNA结合的一个叫cGAS（环GMP–AMP合成酶）的关键分子会因DNA损害和自体免疫失调而引发炎症。直到现在，人们还不清楚这种情况是如何发生的，因为DNA通常存在于细胞核中，与细胞内的其它部分物理分离。确切地说，细胞DNA如何进入细胞质仍有待确定。
当DNA损伤发生时，DNA片段可以从细胞核中分离出来，形成称为微核的结构。爱丁堡大学MRC人类遗传学研究小组的研究人员发现：cGAS可以穿透这些微核和DNA结合，启动导致炎症的机制。
2 cGAS定位于微核
在单基因自体免疫的模式小鼠中，cGAS会定位在基因组不稳定而产生的微核。这种微核发生在细胞分裂过程中DNA被错误地分离后，由染色质自身核膜所包围。在染色体碎裂相关的过程中，微核膜破裂，会造成cGAS的快速积累，让自体的DNA暴露于细胞质中。cGAS由染色质活化，微核的形成和DNA损伤后的炎症是细胞周期依赖的反应。
3 这种机制是检测潜在癌细胞的预警系统
通过活细胞激光显微切割与单细胞转录组学相结合，研究人员得出结论：微核代表了DNA免疫刺激的重要来源。由cGAS对微核的识别可以作为细胞固有免疫监视机制，检测一定范围的肿瘤诱导过程。
4 cGAS作用模式图
DNA损伤还在肿瘤发展的早期阶段时，通过 cGAS检测微核可能是一个让人体检测和清除潜在癌细胞的重要早期报警系统。研究小组说他们的发现也可以解释自发性的炎症疾病如何发生，如何在免疫系统攻击人体自身的组织。
该研究的第一作者、爱丁堡大学MRC人类遗传学研究小组的Karen Mackenzie博士说：“我们的发现提供了一个可能的新机制，说明人体如何保护自己免受癌症的侵袭，但在某些情况下却可能引发炎症性疾病。”
通讯作者之一，高级研究员Martin Reijns博士说：“我们希望这项研究能告知未来开发和改善治疗方法的研究点在哪里。”
cGAS酶——人体对艾滋病感染的“警报器”
美国华人学者陈志坚领导的研究小组在新一期《科学》杂志网络版上报告说，他们发现一个能识别艾滋病病毒的受体。当人体出现感染迹象时，它就会“拉响警报”。这一成果对开发艾滋病药物与疫苗或许将有很大帮助。
陈志坚现任美国得克萨斯大学西南医学中心教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。他领导的研究小组用生物化学手段提纯蛋白质，找到了一种叫做的cGAS的酶。他们发现，这种酶可作为艾滋病病毒及其他逆转录病毒的免疫感测器，并为此做了两个实验进行验证：一是将这种酶从细胞内去除，结果细胞感染艾滋病病毒后就无法出现免疫反应；二是如果这种酶不去除的话，它就可以识别艾滋病病毒的DNA（脱氧核糖核酸），并与之结合成一个叫做cGAMP的小分子，而cGAMP能激活免疫反应来抗病毒。
对于这一研究成果的意义，陈志坚表示，这意味着或许可以用cGAMP这个小分子做艾滋病病毒及其他逆转录病毒的疫苗。今后还应利用cGAMP进行是否具有治疗功效的试验。陈志坚说，他们的成果为艾滋病防治“提供了新的途径”。
cGAS作为逆转录病毒警报的酶
研究人员发现一种叫做 环-GMP-AMP合成酶（简称cGAS）的特殊的酶可作为一种应对HIV及其它逆转录病毒的免疫感测器，它会在出现第一个感染迹象时拉响警报。 尽管人们在逆转录病毒中有着巨大的生物医学兴趣，但人们就身体对就逆转录病毒的先天免疫反应仍然知之甚少，而它又转而阻碍了疫苗的研发。
到目前为止，存在于宿主中的、能够探测到包括HIV在内的逆转录病毒的感测器大体上是未知的。但Daxing Gao及其同事用原代人类细胞显示，HIV的逆转录——这是一个病毒复制所需的过程——会引起cGAS触发一种针对它的先天免疫反应，该反应涉及干扰素的产生。
他们说，缺乏该酶的细胞无法检测到HIV、SIV及小鼠白血病病毒（MLV）。他们的发现意味着cGAS可作为HIV以及许多其它逆转录病毒的一种免疫感测器，而研究人员提出，应该对cGAS的产物——环-GMP-AMP——进行是否具有任何治疗功效的研究。他们所提供的对身体感测HIV的先天免疫的了解可能在未来有助于疫苗的研发。
环GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种重要的DNA病毒传感器
中山大学的两位80后教授崔隽（Jun Cui）、黄军就（Jun-Jiu Huang）联手美国康奈尔威尔医学院“微生物学和免疫学”教授、休斯顿卫理公会医院研究所炎症和表观遗传学中心主任王荣福（Rong-Fu Wang）教授，在国际学术期刊《Molecular Cell》在线发表了题为“TRIM14 Inhibits cGAS Degradation Mediated by Selective Autophagy Receptor p62 to Promote Innate Immune Responses”的学术成果，这篇论文主要讲述了有关天然免疫的调控机理。
崔隽教授长期从事固有免疫系统识别和调控、信号转导机制与疾病相关性研究，在Cell, Immunity, Nature immunology等顶级杂志发表了多项重要的研究论文。王荣福教授的主要研究方向包括肿瘤抗原鉴定、先天免疫、肿瘤免疫治疗，以及干细胞和肿瘤的表观遗传调节。王荣福教授目前担任炎症和表观遗传学中心主任及教授、糖尿病研究中心主任。他在肿瘤抗原鉴定、先天免疫、肿瘤免疫治疗，以及干细胞和肿瘤的表观遗传调节方面有着长期稳定的研究兴趣。
今年2月，崔隽教授和王荣福教授课题组合作证实，TRIM9通过招募GSK3β到TBK1处优先促进了DNA和RNA病毒诱导生成I型干扰素。这一研究发现发布在《Cell Research》杂志上。
上个月，崔隽教授与王荣福教授带领的研究小组证实，TRIM11通过p62依赖性的选择性自噬降解AIM2抑制了AIM2炎症小体。这一研究发现发布在8月4日的《Cell Reports》杂志上。
本文另一位通讯作者黄军就教授在4月，发表了全球第一篇利用CRISPR技术修改人类胚胎基因的报告，引起了广泛关注，并入选全球知名科研期刊《自然》（Nature）杂志度对全球科学界产生重大影响的十大人物。
环GMP-AMP合成酶（cGAS）是一种重要的DNA病毒传感器，可通过触发I型干扰素（IFN）信号产生cGAMP，而启动病毒免疫反应。 然而，cGAS的转录后调控仍是未知的。在这项新的研究中，研究人员报道称，cGAS的K48-连接泛素化是依赖于p62的选择性自噬降解的一种识别信号。I型干扰素能够诱导TRIM14的生产，进而通过招募USP14来切割赖氨酸（K）414上的cGAS泛素链，而促进cGAS的稳定性。
敲除TRIM14可以一种cGAS依赖性的方式，损害单纯疱疹病毒1型（HSV-1）引发的抗病毒反应。由于产生I型IFN的能力显著削弱，Trim1461/61小鼠对于致死性HSV-1感染是高度敏感的。总之，这些研究结果揭示了TRIM14-USP14产生的一种cGAS信号正反馈回路，并对天然免疫中自噬与I型IFN信号之间的串扰，提供了新的见解。
cGAS或参与了细菌来源的病原dsDNA的识别
目的 研究侵入牙周组织细胞内的细菌对细胞表达环鸟苷-腺苷合成酶（cGAS）的影响。
方法 将SYTO9标记的牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）以感染复数（MOI）为10与人牙周膜细胞（hPDLCs）共培养24 h后,使用激光共聚焦显微镜观察P. gingivalis对hPDLCs的侵袭情况,并应用荧光标记活细胞筛选（FACS）分选出被P. gingivalis入侵的hPDLCs,利用实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blot对hPDLCs中cGAS的表达变化进行检测。此外还利用免疫组织化学技术对细菌感染性牙龈组织和正常牙龈组织中cGAS表达定位和表达水平变化进行分析。
结果 激光共聚焦显微镜下观察,P. gingivalis和hPDLCs共培养24 h后,几乎所有的细胞内都可观察到绿色荧光;被P. gingivalis感染的hPDLCs中cGAS表达水平明显上调;在牙龈组织中cGAS主要在上皮细胞和上皮下组织中的炎性细胞中表达;且细菌感染性的牙龈组织中cGAS的表达水平明显高于正常牙龈组织。
结论 侵入hPDLCs内的活体P. gingivalis,可以明显上调细胞中cGAS的表达;且在细菌感染的炎性牙龈组织中cGAS的表达也明显升高。该结果提示cGAS可能参与了牙周组织细胞中细菌来源的病原dsDNA的识别。
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