放疗启动抗肿瘤免疫应答的新机制

传统观点认为放疗通过诱导肿瘤细胞死亡发挥直接抗肿瘤作用，最新观点则认为放疗的抗肿瘤作用依赖于免疫系统。放疗诱导的肿瘤细胞死亡和抗肿瘤免疫应答之间是否存在联系？根据免疫原性程度，细胞死亡方式分为非免疫原性死亡（如凋亡，在维护机体发育的稳态中扮演重要作用）和免疫原性死亡（如坏死性凋亡、铁死亡等，可引起机体强烈的免疫反应）。然而，坏死性凋亡在放疗后如何启动抗肿瘤免疫应答的机制尚不清楚。

10月6日，上海交通大学邓刘福教授团队和山东省肿瘤医院于金明院士团队合作在国际著名综合性学术期刊 Science Advances上发表题为ZBP1-MLKL Necroptotic Signaling Potentiates Radiation-induced Antitumor Immunity via intratumoral STING pathway activation 的研究论文。该研究发现：放疗可显著上调肿瘤细胞的ZBP1表达，进而ZBP1可激活MLKL介导的细胞坏死性凋亡通路。令人惊讶的是，ZBP1-MLKL通路可调节放疗后肿瘤细胞线粒体DNA（mtDNA）的释放，该过程被胞质内cGAS-STING通路密切监视，继而启动抗肿瘤天然免疫和适应性免疫应答。

细胞坏死性凋亡是一种非常重要的免疫原性死亡形态，那么坏死性凋亡在放疗诱导的抗肿瘤免疫应答中究竟发挥怎样的作用？该研究首次报道了ZBP1具备促进抗肿瘤免疫应答的特性，具体机制为ZBP1作为感受器启动了MLKL通路，引起了放疗后肿瘤细胞的坏死性凋亡，该过程不仅增强了DC细胞的抗原交叉激活能力，还提高了CD8+ T细胞的浸润程度及抗原特异性CD8+ T细胞的功能。此外，研究者通过构建小鼠双侧皮下瘤模型发现，肿瘤细胞上的MLKL可促进放疗诱导的远端效应，进一步核实了免疫系统的参与。

放疗的抗肿瘤作用依赖于DNA感受通路cGAS-STING，但是cGAS又是如何被激活的呢？目前的主流观点认为放疗诱导微核的形成，微核膜的不完整性导致cGAS聚集并识别微核DNA，最后激活STING-type I IFN通路。该研究发现了一条平行于微核形成启动免疫识别的重要通路，即放疗激活cGAS-STING通路的根源在于mtDNA, ZBP1-RIPK3-MLKL通路活化是促使线粒体不稳定而释放mtDNA的主导因素。因此，该研究为理解肿瘤细胞损伤与天然免疫识别启动的关系提供了崭新的观点。

放疗抵抗是临床亟待解决的难题，能否通过提高肿瘤细胞的坏死性凋亡来增强放疗效果？Caspase-8具有多重功能，一方面介导细胞凋亡，另一方面抑制细胞坏死性凋亡。那么，是否可通过抑制caspase-8活性来调节放疗后的肿瘤细胞的死亡重编程？该研究发现，caspase-8缺失后能够显著增强放疗后肿瘤细胞内ZBP1-MLKL通路的活化，并且可显著提高放疗后的抗肿瘤免疫应答。这些证据提示caspase-8可作为潜在的靶标提高放疗疗效。

综上，该研究揭示了放疗后受损的肿瘤细胞启动免疫应答的早期事件，肿瘤细胞死亡重编程可作为提高放疗疗效的重要途径。该项研究为理解放疗启动免疫应答提供了新视角，为克服放疗抵抗提供了新策略。

该论文的通讯作者是上海交通大学邓刘福教授和山东省肿瘤医院于金明院士，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士生杨远勤，山东省肿瘤医院放射免疫与分子影像实验室助理研究员吴萌和上海市免疫学研究所技术员曹冬青为该论文的共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院程金科教授和叶幼琼研究员、中科院巴斯德所肖晖研究员、复旦大学附属肿瘤医院章真教授和山东省肿瘤医院孟祥姣主任的大力支持。

原文链接：

/doi/10.1126/sciadv.abf6290

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