"公司检测样本量突破15万例。"
本文为IPO早知道原创
作者｜罗宾
肿瘤基因检测市场发展至今已经历了更迭。企业掌握基因检测技术，但如何能够大规模被医院使用，决定了肿瘤基因检测企业能不能持续在市场领先。
桐树基因作为一家以技术为核心驱动力的分子诊断企业，其研发与商业化能力得到了阶段性验证。6月，桐树基因完成了5亿元人民币C轮融资。成立以来，公司获得了老股东复星医药、德福资本、博华资本、元生创投、拓邦投资、朗玛峰创投等多家机构的投资。据企业介绍，桐树基因有望实现盈利。
桐树基因提供分子病理诊断产品和肿瘤基因检测服务，已在上海和常州设立GMP标准生产中心和国际标准的医学临检中心。基于以NGS微量建库技术为核心壁垒的基因检测服务、以肿瘤基因组学标本库为基础的大数据转化研究中心，桐树基因先后研发了肿瘤微卫星不稳定MSI检测试剂盒（多重荧光PCR-毛细管电泳法）、ctDNA等多款IVD诊断试剂盒。其中，MSI检测试剂盒于1月获国内MSI检测首张三类医疗器械注册证。6月，公司的累计检测样本量已突破15万例。
《IPO早知道》近期对话了桐树基因创始人兼CEO严令华，他分享了桐树基因的产品如何满足不同的临床需求，以及他对肿瘤基因检测创新和商业化未来的思考。
桐树基因创始人、CEO严令华（来源：受访者提供）
严令华表示，在单一技术的优化、技术的稳定性及纯技术的创新三种层面，桐树基因都持续聚焦于技术的迭代。而从患者端看，桐树基因不同技术路线的产品意味着能为患者提供最精准且低花费的检测。
在创新技术上，桐树基因非常看好ctDNA液体活检在肿瘤早筛、伴随诊断中的应用前景，液体活检为患者赢得更多治疗时间和治疗选择。桐树基因自建了ctDNA检测核心技术平台，公司现已有血检EGFR ctDNA检测 （PCR平台）试剂盒获批。今年9月，桐树基因推出了“诊心安”ctDNA精准护航计划，为患者提供肿瘤全病程精准监测和管理。公司基于“诊心安”还有5款试剂盒正在同步报证阶段。
以下是《IPO早知道》精编整理的对话内容：
Q：IPO早知道
A：严令华
Q：作为一个创业者和一线从业者，你看到的肿瘤伴随诊断的渗透率如何？
A：全国1700多家三甲医院中有完善的分子实验室的不超过200家，首先从这一点看，伴随诊断市场空间和渗透率都在扩展。第二，肿瘤伴随诊断的外延也在扩大，早年这些诊断针对的靶点只有个位数，如EGFR、C-KIT、HER-2、ALK等靶点，相应的肿瘤用药也只有几种。现在抗癌药中百分之七八十都需要做基因检测，且NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐的靶点至少有30个。所以，肿瘤伴随检测在医院、靶点的不同层面都在实现渗透率的提高。
Q：现在对于临床的教育还存在什么难点？
A：伴随诊断对于全国顶尖的一两百家医院来说已经相对简单了，观念教育已经非常成熟，而主要的障碍是在于产品的可用性，也就是说选择怎样的试剂盒能更精准、更高效地检验出靶点基因。从200家医院再扩大范围，则需要基因检测公司和药企一起来推动市场教育。
Q：桐树基因至今已完成了数轮融资，公司的技术和产品如何定位、如何发展？
A：桐树基因是一家分子诊断公司，因为中国地大物博，有多种临床需求；肿瘤标靶有所不同，而每种技术各有边界，所以桐树基因有多平台的布局，我们的多平台是基于研发能力而非开发能力。首先，中国有些地方能够建NGS实验室，但也不超过四五十家；很多地方连PCR实验室还没有，或者有PCR实验室的没法做肿瘤基因检测。不同技术的可及性不同。
再看技术的边界。一代测序CE平台、PCR平台、NGS平台、ddPCR平台等技术都有边界。比如NGS技术通量高、敏感性高，但它的turnaround time（样本检验时间）较长，要5到7天；另外它的成本高，检测收费至少在8000元左右；再者，NGS对于融合基因的检测能力有限，尤其是对MSI这样的基因短片段重复、大片段的缺失很难检测到；而PCR的优势是快速，检测时间只有1天，成本较低；但它的限制在于没法做多重扩增，敏感性也有问题；再例如一代测序测EGFR突变，与PCR法相比劣势非常明显，敏感性仅有20%，但用它去测以MSI为代表的短片段重复，它又是个金标准平台，为NGS和PCR之不可及。
因此我们需要不同技术种类去满足多种临床需求，桐树基因也是国内为数不多的能布局多平台研发的公司。
Q：几年前很多肿瘤伴随诊断服务商都在起步，现在市场也许发生了一些变化。从肿瘤医生的背景出发，医生选择的肿瘤基因检测产品体现出的同类企业市场竞争情况是怎样的？
A：肿瘤分子诊断至少是200亿至300亿的市场，市场中如果有10到15家公司各自发挥不同的作用也是非常合理的。5年前能提供类似服务的企业确实很多，但医生有辨别能力，市场本身在淘汰技术不好或服务不到位的参与者。现在技术的难度和技术迭代的复杂程度也正在大幅增加。企业内生的技术迭代水平、差异化能力又非常关键。我们的体系建立在10万例样本优化的基础上，相比于几千次的样本量有很大的稳定性以及熟练度。综合看来，这个市场中具备持续服务能力的公司其实不多，市场的集中度较高。
Q：结合桐树的发展历程，技术迭代能力除了基础的研发能力，还包括与医生、医院的市场保持沟通的能力吗？
A：对的。有三个层次。第一是单一技术如NGS的优化。当我们要做ctDNA检测时，对检测的敏感性要求就提高了，我们就需要“越来越往前端走”，也就是NGS前面的建库和抽提步骤，它们本质上不是NGS技术了，而是一种杂交捕获的技术，桐树在这一方面已具有优势，我们有自己的微量建库技术、单端建库技术，以及一些延伸技术等等。随着PCR技术迭代出ARMS-PCR法、楔形探针法，桐树又延伸出MASS-PCR法，解决了ARMS-PCR法的假阳性扩增问题。再如，ddPCR技术5年前只能测单位点，现在可以全自动完成100个位点测序，也可进行多重突变检测。
第二层迭代是技术的开发到研发。研发是指拿证，技术获得国家药监局的批准。中国有大量有技术的公司，但来只有40至50张证获批，这其中的难点在于技术稳定性。做科研时20次成功10次只能证明可能性，完成技术“开发”；但产品拿证意味着需要找到所有场景里的最优化方法，这个难度很高。
第三个层面在于纯技术创新，比如三代测序技术现在是个创新技术，但检测的错误率还比较高，一旦可以解决错误率问题，它的检测效率会非常高。再如，桐树还有自己的CRISPR技术，希望CRISPR在分子诊断中未来占有一席之地。PCR实验室对防污染的要求是很高的，PCR核酸检测都需要PCR扩增实验室，如果CRISPR能够解决这个限制，让实验室不用去考虑防污染问题，那么很多二级医院、一级医院也都可以做核酸检测了。
Q：我们谈到了很多技术，在商业化道路上我们要考虑的是什么？
A：肿瘤分子诊断的商业化路径与销售药物或传统IVD（大生化、免疫、肝肾功能、电解质等）都不相同。药品对医生来说易学易懂；传统IVD的市场教育成本也很低，医生在大学教育中就系统地接受了学习。肿瘤分子诊断蓬勃发展也就出现了15-时间，是新兴事物，对分子生物学知识要求很高，大部分临床医生和销售人员没有系统地学习过这些知识，或没有充分理解各种检测技术的作用机制。但医生又是严谨的工作群体，只会使用经过严格认证的治疗方法、产品。虽然临床指南已经推荐了很多肿瘤基因检测，但我们需要让医生快速知道这些方法以及使用的必要性。这是商业化中最关键的步骤。
Q：最高效的推进方法是什么？
A：第一是一定要有一个很硬的产品，产品需求量大、检测应用场景广，同时产品经过国家认证，这样才能获得医生的广泛信任和学习的意愿。第二是企业的市场教育能力，如果以大外企的理念来说，就是“做观念”的能力，企业要能把学术语言转化成临床医生能听懂的内容，这对企业的学术专业度有很大考验。
Q：商业化团队人员如何设置？
A：桐树自己的医学团队40-50人，已经铺得很深了，5-6个销售人员就会配有一个医学专业人员。这也是我们的特色。
Q：ctDNA液体活检是我们现在重点的研发方向，整个市场的情况是什么？企业在突破哪些方向，以大规模应用液体活检？
A：我认为液体活检是未来最重要的一个市场，其实ctDNA液体活检的技术已经迭代了，我们要推进市场教育，很多医生对此可能还没有充分的最新的认知。
三四年前由于NGS成本、PCR技术边界等问题，血液和组织检测的“一致率”（液体活检能否代替组织活检的主要指标）会受到医生的质疑，液体活检的临床应用受限。但是美国Foundation One（FMI.US）、Guardant Health（GH.US）提供的试验依据和桐树自己在《柳叶刀》杂志上发表的文章都表明现在组织和血液检测的一致率已经达80%或以上。
当然，ctDNA技术的应用也有高壁垒。传统检测组织全国很多三甲医院都可以做，但是测ctDNA只有少数顶级的医院可以实施，因为ctDNA检测的流程管控复杂，又都是微量检测技术，干扰大。
虽然技术难度大，但企业在ctDNA的很多场景都在尝试突破。一个发展方向是在癌症晚期，首先ctDNA可以帮助不可手术的肿瘤晚期患者比传统穿刺检测提高30%机会去找到对应靶向药，克服肿瘤异质性带来的穿刺检测精准度的下降；随着这部分晚期患者生存期越来越长（4到5年），患者以抽血的方式完成诊断，可提高诊断依从性。此外，对于可手术的肿瘤患者，ctDNA可以找出术后患者中有高复发风险的人群。肿瘤高危复发筛查的传统手段除了影像学外就是肿瘤标志物的方法，肿瘤标志物敏感性只有10-20%，但目前数据显示ctDNA敏感性达30-80%不等，仍优于肿瘤标志物手段。ctDNA的另一个发展方向就是对于高危人群的肿瘤早筛，这需要更大的技术突破。
Q：从临床需求出发，未来5年桐树发展的方向是怎样的？
A：我们把握一条主线：在中国市场上以IVD为主，并具备持续的研发报证能力。今年是我们拿证的元年，还有两张证已经获得受理通知书，预计明年这两个产品能正式获批。我们会保持每年拿证的节奏，预计到2025年获得14张国家创新产品三类证。我们的产品都瞄准了大赛道。肿瘤IVD产品没有肿瘤药的市场规模大，这还是因为肿瘤分子诊断领域还没有10亿元级别的IVD大单品，但我认为桐树研发聚焦的MSI、液体活检、NGS大panel检测以及早筛是四个有10亿元市场潜力的领域。
另外，我们也在用不同技术平台去满足患者的临床需求，也就是让肿瘤患者始终找到最便宜最快速的精准检测方法，这也能体现我们的技术优势。第三，我们会发挥自己的临床教育能力，现在覆盖了全国300家三甲医院，未来的目标是覆盖到1860家。
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