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恢复机体抗肿瘤免疫是肿瘤免疫治疗的基本思想，比如第一个获批的T细胞重定向双特异性抗体，Blinatumomab。双特异性抗体作为抗体药物重要技术策略，除去T细胞重定向之外，尚有重定向天然免疫、选择性重定向特定T细胞亚群，激动共刺激分子、免疫检查点为基础的不同策略。
重定向天然免疫细胞（NK细胞）
NK细胞是天然免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，在肿瘤免疫监测中发挥重要作用。一种将NK细胞重定向到癌细胞的策略基于串联scFvs，称为“双特异性杀伤细胞”连接子(BiKE)或“三特异性杀伤细胞”连接子(TriKE)，它们由一到两个TAA特异性scFv融合到抗CD16A(FcgRIIIA)scFv。另外，这两个scFvs可以通过修饰的人类IL15交联剂连接，产生一个“TRiKE”样结构，促进异种移植小鼠肿瘤模型中NK和T细胞的体内持久性和激活。
GTB-3550（TRiKE）
GT Biopharma, Inc.研发，目前在1/2期临床研究。
NCT03214666 GTB-3550 Tri-Specific Killer Engager (TriKE) for High Risk Hematological Malignancies
TriKE抗体（文献1）
AFM13
Affimed GmbH研发。1期临床，26个病人，3例PR，13个病人SD。13例接受不低于1.5 mg/kg AFM13治疗的患者，OR为23%，DCR为77%。目前在2期临床招募：NCT04101331 Phase II Study to Assess AFM13 in Patients With R/R CD30-positive T-cell Lymphoma or Transformed Mycosis Fungoides (REDIRECT)
AMF13示意图（文献2）
重定向髓系细胞
众所周知，肿瘤可以通过表达抗吞噬（“不要吃我”）信号来逃避巨噬细胞介导的吞噬作用。CD47与巨噬细胞上的SIRPa结合，负调控健康细胞的吞噬作用。因此，旨在破坏CD47-SIRPa轴的策略正在积极研究，用于几种癌症类型的治疗。在人非霍奇金淋巴瘤和白血病的小鼠异种移植模型中，共靶向CD47和TAA如CD20、CD19模型中显示出增强的吞噬诱导和抗肿瘤活性。
重定向γδT细胞亚群
抗CD3T细胞重定向抗体的一个重要缺点是泛特异性的，包括CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和调节性T细胞(Treg)。Blinatumomab剂激活Treg可以抑制CTL的活性。设计重定向特定T细胞的T细胞重定向抗体将更有优势。比如使用CD８抗体臂代替CD3抗体臂,选择性重定向CD8+CTL，但目前结果并不好。
表达γδTCR的T细胞是外周血T细胞群的一个小亚群（1-5%），但在肠上皮内淋巴细胞是一个主要的群体。Vγ9Vδ2亚型是健康个体中循环γδT细胞的主要类型，具有直接的细胞毒性作用，杀伤肿瘤。
Anti-TRGV9/anti-CD123
Janssen Biotherapeutics和Syngene International Ltd.开发的重定向Vγ9Vδ2+T细胞双抗，异体移植小鼠模型，显示强的抗肿瘤活性（文献4），目前尚未开始临床试验。
Anti-TRGV9/anti-CD123作用示意图（文献4）
激动共刺激分子
TNF受体超家族(TNFRSF)的共刺激受体，如CD27、OX40(CD134)、4-1BB(CD137)和GITR，在TCR激活后由T细胞瞬时表达，共刺激检查点分子的激动剂抗体已达到II期试验。然而，off tumor毒性一直是抗4-1BB单抗临床开发的主要障碍，对小鼠模型的研究表明，毒性由抗体Fc与FcγRs结合引起。无Fc或Fc沉默双特异性抗体，可能缓解FcγRs-Fc参与相关的off tumor毒性。现在主要有三种靶点选择模式：anti-TAA+anti-共刺激分子、anti-免疫检查点+anti-共刺激分子、双anti-共刺激分子。
F-star mAb2 bispecifics平台（F-star公司官网）
PRS-343结构示意图（文献5）
免疫检查点为基础
免疫检查点抑制剂的联合用药，进一步增加了肿瘤响应，但是因为超过60%的免疫相关毒性发生率，限制了临床使用。基于此，双免疫检查点成为新的选择。最新的进展，康方AK104（PD1-CTLA-4）已经申请国内上市。其他双免疫检查点双抗，也可见于各家抗体研发企业的管线。
MacroGenics的MGD019（Berezhnoy et al., , Cell Reports Medicine 1, 100163）
除了双免疫检查点抑制剂双抗外，其他以免疫检查点抑制剂为基础的策略，如anti-免疫检查点+anti-TAA，anti免疫检查点+anti-CD3等也在临床的不同阶段。
总结
双特异性抗体可以将不同作用机制的抗体进行组合，增加了新的组合疗效，并且克服了传统单克隆抗体组合使用的副作用。双特异性抗体调节免疫的作用机制广泛，本文归纳了四种，包括重定向天然免疫细胞，重定向特性T细胞，共刺激分子激动剂，免疫检查点阻断，供大家参考。
主要参考文献
1.Vallera DA, Felices M, McElmurry R, McCullar V, Zhou X, Schmohl JU, et al. IL15 trispecific killer engagers (TriKE) make natural killer cells specific to CD33 targets while also inducing persistence, in vivo expansion, and enhanced function. Clin Cancer Res ;22:3440–50
2.Rothe A, Sasse S, Topp MS, Eichenauer DA, Hummel H, Reiners KS, et al. A phase 1 study of the bispecific anti-CD30/CD16A antibody construct AFM13 in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood ;125: 4024–31
3.Piccione EC, Juarez S, Liu J, Tseng S, Ryan CE, Narayanan C, et al. A bispecific antibody targeting CD47 and CD20 selectively binds and eliminates dual antigen expressing lymphoma cells. MAbs ;7:946–56
4.Ganesan R, Chennupati V, Ramachandran B, Hansen MR, Singh S, Grewal IS. Selective recruitment of gammadelta T cells by a bispecific antibody for the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia . Aug;35(8):2274-2284.
5.Hinner MJ, Aiba RSB, Jaquin TJ, Berger S, Durr MC, Schlosser C, et al. Tumorlocalized costimulatory T-cell engagement by the 4–1BB/HER2 bispecific antibody-anticalin fusion PRS-343. Clin Cancer Res ;25:5878–89.
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