北海道大学龚剑萍《Nature子刊》双网络水凝胶将肿瘤细胞快速编程

【科研摘要】

由于罕见的对化学疗法和放射疗法有抵抗力的循环癌症干细胞（CSC），可导致癌症复发。最近，北海道大学Shinya Tanaka和龚剑萍教授团队双网络水凝胶可以迅速地将分化的癌细胞重新编程为CSC。

表达来自六种人类癌细胞系中任何一种的细胞或从胶质母细胞瘤患者中切除的脑癌细胞接种凝胶后24小时内形成的表达干基因Sox2，Oct3/4和Nanog升高水平的球状体。与在单网络凝胶上培养的脑癌细胞相比，在双网络水凝胶上培养并颅内注射到免疫缺陷小鼠中的人脑癌细胞具有更高的致瘤性。双网络凝胶诱导酪氨酸激酶的磷酸化，凝胶诱导的原发性脑癌细胞的CSC被血小板衍生的生长因子受体的抑制剂消除，而钙通道受体和蛋白骨桥蛋白被抑制对于调节凝胶介导的脑癌细胞干性诱导至关重要。相关论文以题为Rapid reprogramming of tumour cells into cancer stem cells on double-network hydrogels发表在《Nature Biomedical Engineering》上。

【主图】

图1：DN凝胶可快速诱导六种人类癌细胞系的CSC。

图2：DN凝胶可快速诱导人脑癌细胞系和原代培养细胞的CSC。

图3：用于诱导CSC的水凝胶的分析以及由DN凝胶和神经球培养条件诱导的CSC的表达谱的比较。

图4：DN凝胶诱导的形成球的脑癌细胞在体内的致瘤潜力。

图5：DN凝胶激活的细胞内信号通路的分析。

图6：通过DN凝胶诱导脑CSC的OPN需求。

图7：DN凝胶诱导表达PDGFR的CSC，其被PDGFR抑制剂消除。

【陈述总结】

团队发现DN凝胶诱导分化的癌细胞向CSCs重编程，这种现象可以称为水凝胶激活的重编程。在这个过程中，DN凝胶可与细胞表面蛋白（包括整联蛋白）相互作用，并产生酪氨酸激酶的时空差异激活，从而诱导与细胞干性相关的蛋白如SHH和GLI1的表达（图8）。这项研究的局限性在于未直接描述DN凝胶的基本化学和/或物理因素，因此需要进一步的研究。SHH和GLI1信号产生的OPN与OPN–CD44信号轴形成正反馈回路，从而促进茎干特性，从而导致CSC的快速诱导。为了保持干性，凝胶和细胞界面上的多种蛋白质复合物（包括OPN）可能充当CSC壁。在这里，团队已使用DN凝胶来证明癌细胞重编程的分子机制，这将有助于鉴定特异性根除CSC的试剂，从而改善未来癌症患者的预后。

图8：水凝胶活化的重编程现象的分子机理。

DN凝胶诱导CSCs可能会促进三项临床应用：（1）鉴定新的CSC标记物，从而能够筛查各种不同癌症的治疗方法，包括间皮瘤，其发病率正在上升；（2）使用DN凝胶和来自患者的活检样本检测CSCs，以早期诊断癌症，之后可以通过分子靶向治疗进行治疗；（3）高通量的试剂筛选，尤其是用于消灭CSC的试剂。

参考文献：/10.1038/s41551-021-00692-2

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