点评 | 施剑林（中国科学院院士）
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#肿瘤#
近年来，围绕过渡金属介导的生物正交催化反应的研究方兴未艾，通过该反应可选择性地标记生物分子或原位合成生物活性物质。执行生物正交催化的过渡金属催化剂主要包括配合物和纳米颗粒等。然而，受限于过渡金属配合物不可预测的毒性、缺乏靶向性和有限的稳定性，目前多数研究仍局限于细胞层面上。比如，过渡金属催化剂如何在治疗后移除、潜在的金属毒性、免疫原性、非特异性沉积引起非目标位点的催化反应等问题，阻滞了生物正交催化的临床应用。
5月10日，浙江大学药学院、医学院附属邵逸夫医院顾臻教授团队在Nature Nanotechnology上在线报道了他们最新的研究技术-“生物正交催化贴片”（Bioorthogonal Catalytic Patch）（图1），用于肿瘤的治疗。研究团队以聚乙烯醇（PVA）作为微针贴片的基质，在其中掺入钯纳米颗粒沉积的二氧化钛纳米片，制备了一款能够增效减毒、使用方便的生物正交催化器件（图2），可以在使用贴片的地方通过催化反应，原位产生抗癌药物。
钯纳米颗粒可以催化N-（烯丙氧羰基）-保护的药物分子（前体药物）的“脱笼反应”，使得原本毒性很小的前体药物快速变成有抑瘤作用的药物。二氧化钛纳米片上富含羟基，既可以作为钯纳米颗粒催化剂的载体，又可以在PVA基质中均匀分散，赋予微针足够的强度，以微创的形式刺入瘤体。研究团队使用小鼠黑色素瘤模型，证实了通过系统给药方式注入体内的化疗药物阿霉素的前药分子，可以在预先插入微针贴片的肿瘤内原位激活，产生阿霉素分子并富集，显著抑制肿瘤生长。利用这种具有生物正交催化能力的贴片器件，局部激活前药，不仅可以使药物的剂量增加，还降低了原药对健康器官和组织的毒副作用。特别地，此种微针在水化状态下仍具备足够的机械强度，方便整个器件在使用过后的移除，避免在体内残留过渡金属或引起炎症等反应。
顾臻团队曾研发了血糖响应性“智能胰岛素贴片”，提出了“对症下药”闭路透皮递药系统的新概念，并系统拓展了微针的生物医用创制。在此项研究中，他们使用微针贴片作为生物正交催化剂的载体，实现了以简便有效的方式在肿瘤部位进行局部原位抗癌前药的正交激活。在允许摄入高剂量前药的同时，只在肿瘤部位催化合成有治疗效果的药物，减少了原药对正常器官和组织的毒副作用，而针体里有毒性的催化剂可连同微针贴片从体内移除。
本研究通过结合微针贴片与过渡金属催化剂，发展了一种简洁有效的生物正交催化器件，为在活体内实现非天然催化反应提供了新思路，期待该创新器件的发明能衍生出更多的增效减毒的药物及相关诊疗技术。
原文链接：
/articles/s41565-021-00910-7
专家点评
施剑林 中国科学院院士（中国科学院上海硅酸盐研究所）
生物正交催化是指利用非天然的过渡金属催化剂在复杂生物环境中进行生物分子的标记或物质的合成。这个领域一个非常有前景的应用就是用于以不依赖于生理条件的方式，定点原位激活前药分子。但复杂的生物环境、过渡金属的毒性等问题使得生物正交催化在活体上的应用具有一定挑战性。在此次发表在Nature Nanotechnology上的工作中，顾臻团队为了克服生物正交催化在活体内使用时的难点，将微针贴片与过渡金属催化剂结合，通过优化组分设计，不仅可以在肿瘤部位局部原位激活通过系统给药方式摄入的抗癌前药，在治疗后还可简便地移除过渡金属，避免过渡金属在体内的残留。这种策略降低了在生物体内进行非天然催化反应的难度和成本，为前药治疗技术的发展提供了新的平台。
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