日本一名 65 岁男性肺癌患者，PD-L1 表达高达 90%，但患者使用 PD-L1 抑制剂治疗 3 天后，不但没有起效，反而肺内病灶迅速进展，并出现新的多发转移灶（图 1），病情急剧恶化，患者在第 13 天死于呼吸衰竭[1]。
本应从免疫治疗获益的患者为何病情未缓解反而加重？究竟是无需大惊小怪的个案，还是需要警醒的严重不良反应？
图 1. 患者治疗前后的胸片及 CT 影像（Oguri T, et al. ）
物极必反？免疫治疗遭遇「超进展」
毫无疑问，免疫治疗已成为这个时代抗癌领域最耀眼的明星，它犹如上帝在即将关上生命之门之时打开的一扇窗，给无数肿瘤患者带来生的希望。从后线治疗到二三线，再到在多种实体瘤的一线治疗中占据主导地位，免疫治疗一路高歌，引领肿瘤治疗进入了一个新时代。
但上述这名患者在接受治疗后，非但没有获益，反而出现肿瘤细胞的加速增殖和疾病快速进展的这种现象，被称为超进展（hyperprogressive disease，HPD）。
事实上，使用免疫检查点抑制剂进行治疗后，各种癌症可能出现的潜在结局有多种：超进展、进展、缓解不持久、假进展、持续进展（图 2）。
图 2. 随着时间推移，使用免疫检查点抑制剂治疗各种癌症的潜在结局（Adashek JJ, et al. ）
HPD 在免疫治疗中是否常见？发生率是多少呢？
让我们汇总截至目前的所有免疫治疗数据进行统计。
最新的一项来自 JAMA 的 meta 分析对免疫治疗 HPD 发生率进行了全面分析。
研究者将截至 年 3 月份之前的所有免疫治疗的相关研究纳入分析，最终共纳入 24 项研究，共 3,109 例患者，其中 17 项回顾性研究，5 项临床试验数据回顾性研究，2 项前瞻性研究。
研究结果显示，免疫治疗导致的超进展发生率在 5.9%～43.1%，出现 HPD 的患者 OS 和 PFS 更短，通常在 3.5 个月内死亡，常提示预后不良[2]。
真相如何？两大门派争议不断
HPD 就像是出现在免疫治疗攻克肿瘤路上的妖魔鬼怪，阻挡免疫治疗的进阶之路。但它究竟是何方妖孽？是与免疫治疗无关的晚期肿瘤的自然进展过程？还是免疫治疗导致的一种真实现象？
什么是超进展（HPD）？
目前对于 HPD 尚无统一标准，其评价标准主要基于以下 3 个参数：肿瘤生长速率（TGR）、肿瘤生长动力学（TGK）或治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）[3]。目前比较公认的是 Kato 等提出的定义（「三个 2」）：
1
免疫治疗中 TTF
2
肿瘤负荷相比于基线期增长超过 1/2；
3
免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度 2 倍以上[4]（图 3）。
图 3. 超进展示意图（Ferrara R, et al. ）
目前对于免疫现象的真面目还一直存在争议，主要分为以下两大门派：
HPD 之观点 1：与免疫治疗无关
一种观点认为：超进展是肿瘤晚期的自然过程，是缺乏有效的治疗手段导致的，而非免疫治疗所特有，化疗或靶向治疗过程中也有超进展现象的发生。
有以下四个原因：
首先，与化疗组相比，发生率相似。
在评估 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗对比多西他赛用于经治晚期 NSCLC 的 OAK 研究中，患者接受阿替利珠单抗或多西他赛治疗，两组发生超进展的几率分别为 10.4% 和 9.6%，无显著性差异[5]。即使有研究表明化疗后的患者超进展的几率低于免疫治疗[6]，但在研究中，免疫治疗组后线治疗的患者显著多于化疗组，这部分患者大多存在治疗抵抗，治疗效果本身就差；即使出现 HPD 后，化疗组和免疫治疗组的生存期并无差别[7]。
其次，与基因突变有关。
既往研究发现，发生超进展的患者多伴有 MDM2/4 扩增或 EGFR 突变等基因改变，这些基因突变本身就与短 TTF 相关[4]。
再者，换用免疫药物后结局不同。
若超进展与免疫治疗相关，那么出现超进展后应立即停用免疫治疗，而在最近一项三阴性乳腺癌的个案报道显示，患者在帕博利珠单抗联合化疗出现 HPD 后，给与阿替利珠单抗联合化疗却出现了肿瘤缩小，并达到部分缓解[8]。
最重要的一点，目前关于 HPD 尚无统一定义标准。
相关研究也均为回顾性，尚缺乏大样本随机对照前瞻性研究对于其进行深入探索。
总之，在缺乏更高级别的证据的前提下，部分肿瘤学家认为超进展是肿瘤的自然发展过程，与免疫治疗无关。对于超进展来说，不管免疫治疗在或者不在，它就在这里。
HPD 之观点 2：与免疫治疗相关
而另一种观点却认为超进展是与免疫治疗相关的真实存在，是免疫治疗导致的一种「激发性现象」[9]。
有以下两个原因：
首先，HPD 主要见于免疫治疗后。
HPD 虽然不是免疫治疗所特有，但主要见于免疫检查点抑制剂治疗后，例如肺癌免疫治疗后HPD的发生率远高于化疗后 HPD 的发生率（13.8% vs 5.1%）[6]。在肺癌和鼻咽癌中研究发现，较免疫单药治疗，免疫联合化疗联合治疗超进展的发生率明显下降[10,11]，提示化疗有可能会抑制免疫治疗导致的超进展。
其次，HPD 现象的出现与免疫微环境息息相关。
如当 PD-1/PD-L1 被阻断后， 导致肿瘤微环境的改变，如 Treg 细胞的大量扩增、部分肿瘤浸润免疫细胞 IL-10 释放增多、Th17 细胞活化引起促炎因子 IL-17 的表达、衰老 T 细胞数量增多等，都会诱导免疫抑制及免疫逃逸的产生[9,12,13]，从而导致肿瘤进展（图 4）。
图 4. 超进展发生潜在机制（Denis M, et al. .）
伴随着越来越多的回顾性研究结果的发表，这种观点越来越占据上风。
大多数肿瘤学家认为 HPD 与免疫治疗相关，是免疫治疗导致的严重不良反应[2,12-15]。研究表明年龄 ≥ 65 岁、携带基因突变（MDM2/4 扩增或 EGFR 突变等）、伴有多发转移和局部复发的患者容易发生超进展[12]。
但我们需要注意到，以上均是基于回顾性研究的结果，并不能为这种观点提供充分的支持。
超进展迷局未解，免疫治疗需擦亮双眼
虽然越来越多的回顾性研究支持 HPD 是由免疫治疗引起的一种新的进展模式，到目前为止其真正的面纱尚未掀开。尚需更多精心设计的前瞻性研究来擦亮我们的双眼，从而更加精准的识别高危人群，避免无辜患者「陪打」。
这个病例提示我们，在免疫治疗的热潮下，我们仍须保持清醒，免疫治疗不是神药，并非人人适用。
按矛盾论说法，两面性其实是对立统一的。免疫检查点抑制剂的使用为许多患者带来了深远的临床获益，但对一些患者来说是毁灭性的。尚需时日加以探索验证，从而精准的识别高危人群。
免疫治疗的 HPD，是免疫治疗相关的真实存在？还是无关免疫治疗的另一种存在？
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