MD安德森癌症中心：TBK1不仅抑制免疫 还促进癌症发生！

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TANK结合激酶1（TBK1）是一种在先天免疫中起主要作用的免疫激酶，介导Ⅰ型干扰素（INF-1）的产生，防范病原微生物入侵。

但是，如果TBK1及TBK结合蛋白1（TBKBP1）被生长因子激活，而非先天免疫激活时，反而有助于肿瘤的发生。

到底是怎么回事呢？

TBK1的两面性

德克萨斯大学MD安德森癌症中心近期在《自然细胞生物学》上发表题为《TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis》的文章，称首次发现TBK1不仅会抑制免疫反应，甚至还能促进癌症发展的证据。

既往研究表明，TBK1不仅能对抗病毒或者细菌等微生物的入侵，它还具有两面性，能促进KRAS基因依赖性癌细胞的存活和增殖。因此，资深作者、免疫学教授孙绍聪（音）博士和他的同事，将他们的注意力集中在TBK1的这另外一面，试图了解它和癌细胞之间到底有哪些不为人知的秘密。

他们发现，在KRAS基因突变导致的肺癌小鼠模型中，敲除TBK1之后，肿瘤数量大幅减少，体积明显缩小。并且CD4和CD8细胞在肿瘤部位出现更加频繁，源自骨髓的抑制细胞也减少了。在人类肺癌细胞系中的试验也说明，基因敲除可令癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。

TBK1到底为肿瘤细胞制造了哪些便利？

肿瘤细胞更多采用糖酵解的代谢方式。糖酵解不仅效率低下，还会抑制免疫系统。不幸的是，TBK1会促进糖酵解。

另外，TBK1能增加T细胞上PD-L1的数量。我们知道，PD-1和PD-L1结合，就会启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

又通过一系列实验，研究人员发现了TBK1和TBKBP1会形成生长因子信号轴。其中关键步骤是TBK结合蛋白1 (TBKBP1)通过支架蛋白CARD10，将TBK1招募到蛋白激酶C-theta (PKCθ)处，接下来PKCθ将丝氨酸716处的TBK1磷酸化。最终激活了mTORC1基因，“成功形成”肿瘤。

孙绍聪博士总结道：“我们的研究首次提供了TBK1在癌细胞中介导免疫抑制的证据，表明靶向TBK1既能抑制肿瘤生长，又能促进抗肿瘤免疫。”

TBK1抑制剂初露锋芒

既然找到了肿瘤细胞和TBK1之间狼狈为奸的证据，那就动手吧！

氨来呫诺是美国食品和药物管理局(Food and drug Administration)批准用于治疗复发性口腔溃疡的药物。同时，最近也证明它是一种TBK1抑制剂。自然而然地，研究者就想到能不能用这种药物来治疗肺癌？

结果令人鼓舞！联合氨来呫诺和T细胞CTLA-4检查点阻滞剂，能明显抑制了小鼠肺癌的数量和大小。原本KRAS基因突变的肿瘤能逃避免疫系统的攻击。不过，氨来呫诺上阵以后，战况就发生了变化——肿瘤对免疫又变得敏感了！

氨来呫诺在肿瘤方面的研究仅仅开了一个头。孙绍聪博士说，他的团队将继续进行相关的临床前研究，为临床试验奠定基础。

将来的路还很长。

结语

TBK1的两面性被多个研究证实。，就有研究人员发现，TBK1缺陷使树突状细胞上调其表面的CD80和CD86表达，增加了T细胞活性。当在TBK1敲除的老鼠身上使用抗PD-1抗体时，产生更强的T细胞免疫力，更有效地抑制黑色素瘤的生长。

“福兮祸所依，祸兮福所倚”。一反慈善面目的TBK1，也成为了肿瘤的一个软肋。我们更多的进攻手段，正在瞄准它。

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