点评| 缪长虹（复旦大学附属中山医院麻醉科主任）
撰文| nagashi
在现代社会，随着社会和经济的发展，国民生活质量水平稳步上升，人们的健康和寿命也得到显著增长。在当下，运动、健身以及均衡饮食等健康理念已成为共识，这些科学的健康理念也指导我们积极追求着健康的生活方式。
禁食（Fasting）行为并非健康的生活方式，然而它却存在于许多宗教中，作为一种信仰的准则，或反省自身，或教导信徒节制贪欲，进而追求更高层次的生活。此外，禁食有时候也是一种政治意志的表达方式，如印度圣雄甘地绝食以促进印度独立运动。
值得注意的是，近年来，科学研究表明禁食有时候也可以促进对某些疾病的治疗，如糖尿病、癌症等。然而，这些研究大多仅局限于动物模型上，而鲜有临床试验去证实禁食是否真的有利于这些疾病的治疗。
近日，荷兰莱顿大学医学中心医学肿瘤科的研究人员在 Nature Communications 杂志上发表题为：Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial 的临床研究论文。
这是第一项用来评估模拟限制饮食对肿瘤患者副作用和化疗疗效的随机对照研究，研究随机选取了131名HER2阴性的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者，将其分为两组——常规饮食组和模拟禁食组，对两组进行化疗后，研究人员发现，模拟禁食组患者化疗效果更好，且显著减少了化疗引起的T淋巴细胞DNA损伤。
大量的临床前证据表明，短期禁食可以保护健康细胞免受包括化疗在内的各种压力源的危害，同时使癌细胞对化疗或其他疗法更加敏感。
究其根本，禁食强制让健康细胞从增殖状态转变为维持和修复状态，与之相对，癌细胞由于特殊的生理状况似乎无法进入这种保护状态，不仅如此，禁食还会剥夺癌细胞的营养和生长因子，增加了化疗后的细胞死亡。
胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素和葡萄糖等细胞因子可以促进生长和组织凋亡，它们的血浆水平下降会对癌细胞的生理状态产生显著性影响。研究表明至少需要48小时的禁食才能引起血浆中IGF-1、胰岛素和葡萄糖水平的显著降低。
对此，一种非常低卡路里、低蛋白质的模拟限制饮食(FMD)被开发出来，它既可以对各种饥饿反应标记物造成代谢影响，同时也能减轻禁食所带来的负担。
在此项研究中，研究人员开展了一项多中心、开放标签、随机的Ⅱ期临床试验。研究小组随机选取了131名HER2阴性的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者，这些患者没有糖尿病，体重指数超过18 kg/m2。
经过知情同意书签署和身体检查，129名患者被随机且平均地分配到两组——常规饮食组和禁食模拟组。在化疗前，两组分别接受为期3天的常规饮食或禁食模拟饮食。
研究人员发现，禁食模拟组患者尽管没有使用地塞米松和FEC/AC，但与常规饮食组的患者相比，并没有发生更多的III/IV级不良事件，这表明FMD也可以起到类似于地塞米松预防化疗副作用的效果。
更重要的是，与常规饮食组患者相比，禁食模拟组患者在化疗后T淋巴细胞的DNA损伤更小，这表明FMD保护这些细胞免受化疗诱导的DNA损伤。
除此之外，在禁食模拟组患者中，化疗之后影像学上完全或部分缓解更常见(OR 3.168, P=0.039)。Miller&Payne 4/5病理反应表明90%-100%的肿瘤细胞丢失更可能发生在禁食模拟组患者中(OR 4.109, P=0.016)。
总而言之，区别于之前的临床前研究，此项研究进行了一项多中心随机Ⅱ期临床试验，在129名HER2阴性的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者中，验证了化疗前禁食可以增强化疗效果，并减少化疗所带来的副作用。这些积极的发现将鼓励科学界进一步探索禁食在癌症治疗中的应用。
4月20日，复旦大学缪长虹团队等在 Nature Communications 杂志发表了题为：Fasting inhibits aerobic glycolysis and proliferation in colorectal cancer via the Fdft1-mediated AKT/ mTOR/HIF1α pathway suppression 的研究论文。
该研究阐述了禁食抑制结直肠癌的详细分子机制，FDFT1是禁食的关键下游靶标，禁食能够上调FDFT1的表达，抑制AKT/mTOR/HIF1α信号转导，从而抑制结直肠癌细胞的有氧糖酵解和增殖，也表明了禁食和抑制mTOR通路是治疗结直肠癌的潜在方法。据悉，这是我国临床麻醉医生首次在 Nature Communications 上发表关于肿瘤麻醉的论文。
BioWorld邀请了缪长虹主任来评述这项禁食对乳腺癌辅助治疗的研究工作。
专家点评
缪长虹（复旦大学附属中山医院麻醉科主任）
这是第一项用来评估模拟限制饮食对肿瘤患者副作用和化疗疗效的随机对照研究。该研究提示模拟限制饮食可以显著增强了新辅助化疗对HER2阴性早期乳腺癌患者影像学和病理学上肿瘤的缓解程度。意向分析（ITT analysis）提示，与对照组相比，模拟限制饮食组影像学上完全或部分缓解的患者增加，而影像学上稳定或进展的患者减少。
协议分析(PP analysis)显示模拟限制饮食对病理学上有反应有益处作用。模拟限制饮食的周期越长，Miller & Payne 病理反应评分越高，为4/5（肿瘤细胞丢失率大于90%）。说明周期性的模拟限制饮食作为早期乳腺癌化疗的辅助手段是安全有效的。
这些发现加上临床前的数据鼓励我们进一步在肿瘤患者中探索禁食/模拟限制饮食的益处。不足的是这个研究样本量还比较小，因此未来期待更大样本的临床实验的结果。
此外，解读这个研究结果时仍需谨慎，部分分析有选择偏差的风险。除此以外，限制饮食和模拟限制饮食将如何影响新的肿瘤疗法，如免疫疗法等？限制饮食和模拟限制饮食与其他治疗方法联合使用能否影响转移性肿瘤患者的无瘤生存期？
这些都需要更多设计良好、高质量的随机对照试验来证实。尽管如此，这项研究还是为肿瘤新的治疗方法和理念打开了一扇新的窗户！
特别提醒：短期禁食有一定的潜在健康益处，但不应盲目进行，以防损害健康，更重要的是，不能用禁食来代替正常的治疗，本文仅解读最新科研进展，不构成任何治疗建议。
论文链接：
/articles/s41467-020-16138-3
/articles/s41467-020-15795-8
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