前言
正常细胞在有氧条件下葡萄糖进入三羧酸循环（TCA）完成有氧氧化过程，而在无氧条件下则更多地促使葡萄糖进入糖酵解途径氧化供能；但在肿瘤细胞中，无论是有氧条件还是无氧条件，葡萄糖都主要进入糖酵解途径，这一代谢特点称为沃伯格效应（Warburg effect）。此时，若进入TCA 的丙酮酸不足，则影响生物大分子的合成，无法维持肿瘤细胞的生存和快速增殖。因此，肿瘤细胞通过两条回补途径源源不断地为TCA 提供中间产物，供给能量，合成大分子物质。谷氨酰胺酶和丙酮酸羧化酶是TCA中间产物回补过程中不可缺少的两种酶。临床肿瘤样本数据库表明PC在多种癌症组织中的表达量明显高于正常组织，与肿瘤患者生存期密切相关，因此，PC是抗肿瘤代谢治疗的潜在靶点。然而，PC在癌症中的分子机制尚不明确，目前尚无针对该靶点的有效药物。
图1 癌症代谢抑制剂的发现流程
该研究首次发现并合成了新型嘧啶二胺类化合物ZY-444具有良好的体内外抗肿瘤效果。该团队从课题组化合物库中，用癌细胞增殖试验和Seahorse XF细胞线粒体压力试验筛选出可能抑制线粒体呼吸的hit compounds。其中化合物WB-339B[1]（该课题组发表至Eur J Med Chem ）具有与IACS010759和其他代谢调节剂（YC-1，AGI6780和BAY 87-224）相似的化学结构“芳环-杂环”，有望开发出细胞代谢抑制剂，后经过化学优化，根据肿瘤细胞对正常细胞的选择性和线粒体呼吸的抑制程度，确定候选分子ZY-444进行进一步的药理研究。
图2 已知代谢抑制剂的化学结构
体外试验表明ZY444特异性抑制乳腺癌细胞（BCA）增殖，且对正常细胞有较好的选择性（优于紫杉醇），促进BCA凋亡，抑制其在体外的迁移和侵袭。
体内试验发现ZY-444能显著抑制乳腺癌生长和转移，并明显增长小鼠生存期，药效优于同剂量的紫杉醇，此外ZY-444还可以抑制乳腺癌切除后的局部复发和远处转移。
图3 ZY-444抑制乳腺癌的生长和转移，并延长小鼠生存期
体外联合pull down试验和质谱技术分析出ZY-444与肿瘤代谢相关的结合蛋白为PC（IC50≈ 20nM），并借助多种研究手段得以验证。
该团队通过多种生物学试验证实PC通过代谢回补影响癌细胞的代谢、生长和转移，机制上，PC表达的抑制可通过诱导β-catenin的胞浆积累而损害Wnt信号传导。
最后，他们分析临床样本发现肿瘤病人的肿瘤组织和正常组织中PC的表达量差异，PC高表达与生存率降低相关，研究并验证了该化合物可适用于多种肿瘤治疗。
总结
综上，该研究首次报道了靶向代谢回补酶丙酮酸羧化酶（PC）的新型二氨基嘧啶类小分子抑制剂ZY-444，能显著乳腺癌肿瘤的发生、发展和转移，并深入阐述了其抑制PC的抗肿瘤代谢机制，为开发靶向肿瘤代谢药物奠定了坚实理论基础。
参考文献
[1] Zhou W, Huang A,Zhang Y, et al. Design and optimization of hybrid of 2,4-diaminopyrimidine and arylthiazole scaffold as anticancer cell proliferation and migration agents.Eur J Med Chem . ; 96: 269280.
[2] Lin Q, He Y, Wang X, et al. Targeting Pyruvate Carboxylase by a Small Molecule Suppresses Breast Cancer Progression. Adv Sci. ; 7(9): 1903483.
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