在所有乳腺癌患者中，HER-2阳性患者约20-30%。HER2阳性乳腺癌是最凶险的乳腺癌，因为它肿瘤细胞恶性程度更高、疾病进展速度更快、更易发生转移和复发、且预后不佳。尽管这种疾病非常凶险，但抗HER-2治疗改变了这一切，今天我们就一起来了解一下HER2阳性乳腺癌的最新治疗方案。
DESTINY-Breast03试验
DESTINY-Breast03试验研究了T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照1:1的比例进行随机分组，一组(n=261)接受T-DXd（5.4 mg/kg）每三周一次；另一组(n=263)接受T-DM1（3.6 mg/kg）每三周一次。
主要入选标准：不可切除或转移性HER2+乳腺癌；晚期阶段既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇的治疗；可以有临床稳定、经过治疗的脑转移。分层因素：激素受体状态；既往是否接受过帕妥珠单抗治疗；内脏疾病病史。
试验的主要终点为无进展生存期（PFS）(BICR)，关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点为客观缓解率（ORR）（BICR和研究者评估）、缓解持续时间（DOR）(BICR)、PFS(研究者评估)以及安全性。
结果显示：
T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者PFS。主要终点：T-DXd vs T-DM1 mPFS(BICR) 为NR vs 6.8个月，HR=0.28 (P=7.8 x 10-22); 次要终点：T-DXd vs T-DM1 mPFS(研究者评估) 为25.1 vs 7.2个月，HR=0.26(P＜0.01)。
PFS的关键亚组分析：各亚组分析结果显示，T-DXd vs T-DM1具有显著差异。
T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者OS。前期OS数据的事件数相对较少（T-DXd组33例，T-DM1组53例）；P=0.007172，但未能跨越预先指定的边界P＜0.000265。T-DXd vs T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌可以提高患者ORR。ORR结果显示， T-DXd vs T-DM1 （79.7% vs 34.2%，p<0.0001）具有显著差异。在安全性方面，中位治疗时间T-DXd组为14.3个月(范围，0.7-29.8)，T-DM1组为6.9个月(范围，0.7-25.1)。最常见的导致治疗停止TEAE为T-DXd组的ILD/肺炎
（8.2%）和T-DM1组的血小板减少症（2.7%）。 最常见的导致药物减量TEAE为T-DXd组的恶心（ 6.2%）和中性粒细胞减少（3.5%），T-DM1组的血小板减少症（ 4.2%），以及ALT和AST升高（各2.7%）。
药物相关TEAE（≥20%）常见不良反应：中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、ALT和AST升高、食欲下降和脱发。大多数药物相关的TEAE本质上与胃肠道或血液学相关。
需要重点关注的不良反应：与药物相关的ILD/肺炎，以及左室射血分数。没有观察到4级或5级判定为T-DXd相关的ILD/肺炎事件。T-DXd组，所有报告的LVEF（左室射血分数）不良事件为无症状的且无心衰发生。
研究总结：
在首次随机3期乳腺癌研究中，证实了T-DXd的治疗效果;
与T-DM1相比，在HER2阳性mBC患者中具有极高的临床价值并在统计学上显著改善了PFS；
在第一次中期分析上显示出鼓舞人心的OS趋势：12个月OS率T-DXd 94.1% vs T-DM1 85.9%；
两组之间具有可比性的安全性概况：两组间相似的所有级别和≥3级药物相关的TEAEs，两组间均未出现4级或5级ILD/肺炎。
这些数据支持T-DXd成为HER2阳性mBC的二线标准治疗。
TULIP试验
TULIP试验研究了抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌（LABC 或MBC）患者的疗效。所有患者按照2:1的比例随机进行分组，一组(n=291)静脉注射SYD985（1.2 mg/kg）每21天1次；另一组(n=146)接受医生选择的治疗（PC），直到疾病进展或不可耐受毒性。
主要入选标准：HER2+ LABC 或MBC；≥2线转移疾病治疗； T-DM1治疗脑转移也可以入组（N=437）。
试验的主要终点为： 无进展生存期（PFS）（BICR），次要终点为PFS（研究者评估）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及健康相关生命质量（HRQOL）。
SYD985是一种基于曲妥珠单抗的HER2靶向ADC，是一种可裂解连接子-duocarmycin(vcseco-DUBA)有效负载:活性毒素(DUBA)烷基化DNA；药物-抗体比(DAR)范围为2.4-2.8；SYD985主要针对HER阳性LABC或MBC适应症。试验结果显示：
抗体偶联物SYD985可以提高HER2+局晚或转移性乳腺癌患者的PFS。SYD985 vs 医生选择方案，mPFS(BICR)显著延长（7.0m vs 4.9m， HR=0.64， P=0.002）；SYD985 vs 医生选择方案，mPFS(研究者评估) 显著延长（6.9m vs 4.6m， HR=0.60， P＜0.001）。各亚组PFS分析结果显示，SYD985 vs 医生选择方案具有显著差异。
抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌患者OS及ORR无明显获益。SYD985 vs 医生选择方案，OS无明显获益（20.4m vs 16.3m， HR=0.83，P＜0.153）；SYD985 vs 医生选择方案ORR无明显获益（27.8% vs 29.5%）。抗体偶联物SYD985 vs医生选择方案治疗HER2+局晚或转移性乳腺癌患者在HRQoL方面无显著性差异。
在安全性方面，常见的药物相关TEAE（≥15%）包括：结膜炎、角膜炎、疲劳、干眼症、恶心、脱发、食欲下降、腹泻、虚弱、便秘、流泪增多、咳嗽、呕吐、中性粒细胞减少、肺炎、间质性肺病、掌跖红细胞感觉障碍综合征。
需要特别关注的不良事件：
眼毒性：SYD985组78.1%患者发生，医生选择方案组29.2%患者发生
ILD/肺炎：SYD985组7.6%（N=22/288）患者发生，医生选择方案组未报道
死亡病例：SYD985组2.1%（N=6）患者报告，医生选择方案未报道
研究总结：
SYD985相比医生选择方案治疗，显著改善HER-2阳性MBC患者PFS （7.0个月 VS 4.9个月，HR 0.64, P=0.002）；
眼毒性是最常发生的安全事件，≥3级ILD/肺炎发生在2.4%患者中；
SYD985为局晚期或转移性HER2+MBC患者提供新的治疗选择。
新型CDK4/6抑制剂Dalpiciclib联合吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌（II期）
一项2期研究评估了Dalpiciclib联合吡咯替尼治疗HER2+晚期乳腺癌患者的疗效。所有患者口服Dalpiciclib(125 mg/天)+口服吡咯替尼（400 mg/天），直到疾病进展或不可耐受毒性。
主要入选标准：HER2+晚期乳腺癌女性；ECOG PS:0-1；任意HR；在晚期治疗中接受≤1线系统治疗； 之前未接受过CDK4/6抑制剂或HER2-TKI。
试验的主要终点为客观缓解率（ORR） (RECIST 1.1)，次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性。
试验结果显示：
40个可评估的pts中有28个达到了客观缓解，ORR为70%（1例完全缓解、27例部分缓解、9例疾病稳定、3例疾病进展）。亚组分析根据HR状态、晚期癌症患者系统治疗的既往路线和转移部位进行；中位随访时间7.4个月，发生了12例PFS事件，中位PFS未达到。
在安全性方面，常见的治疗相关不良事件（≥15%）包括：腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、口腔炎、呕吐、血肌酸增加、低钾血症、高甘油三酯血症、口腔溃疡、血小板计数下降、血碱性磷酸酶升高。
所有患者均出现与治疗相关的不良事件（TRAEs），但大多数可耐受。9名患者（22.0%）需要减少剂量，未发生因不良事件而中断治疗。31例患者（75.6%）经历了3/4级TRAEs，最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。
研究总结：
研究初步结果表明，该研究达到了主要终点；
Dalpiciclib联合吡咯替尼疗效良好，ORR达70%；
Dalpiciclib联合吡咯替尼毒性可控，可作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的完全口服无化疗方案。
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