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目前的个性化癌症治疗主要基于分子特征，如癌细胞的致癌突变，然而，患者很少达到完全缓解，而且患者反应的深度和持续时间差异很大。越来越多的基于细胞（免疫细胞、肿瘤细胞等）的个性化治疗方案开始出现在临床。最近诺华生物医学研究所、麻省总医院、和Broad研究所在Cancer Cell发表文章，通过对肺癌肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs)进行分类，从新定义肺癌的个性化治疗。
肿瘤相关成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的一个关键组成部分，以多种方式参与肿瘤的生长和迁移。
CAFs促进肿瘤生长转移（Nat. Rev. Cancer 20, 174–186）
1.重塑细胞外基质
CAFs被认为是细胞外基质沉积和重塑最主要的细胞。CAFs产生细胞外基质及细胞外基质交联酶，增加肿瘤组织的刚度。另外，CAFs也产生基质蛋白酶，为肿瘤转移提供帮助。
2.分泌生长因子、细胞因子、外泌体
CAFs是生长因子、细胞因子和外泌体的重要来源，促进肿瘤生长和调节治疗反应。TGFβ、白血病抑制因子(LIF)、生长阻滞特异性蛋白6(GAS6)、成纤维细胞生长因子7(FGF7)、生长分化因子15(GDF15)和肝细胞生长因子(HGF)的产生促进癌细胞的侵袭和增殖。
3.影响肿瘤微环境其他成分
CAFs的分泌物也会影响肿瘤微环境的其他成分。
CAFs产生许多细胞因子和趋化因子，作用于一系列免疫细胞，包括CD8+T细胞、调节性T(Treg)细胞和巨噬细胞，具有免疫抑制和免疫促进作用，其中基于IL-6、CXCL9和TGFβ的免疫抑制为主。
4.CAFs和肿瘤细胞代谢交换
癌细胞和CAFs之间的代谢物和氨基酸的交换，是CAFs促进肿瘤细胞生长的另外一个重要途径。
肿瘤相关成纤维细胞三分型的临床价值
三分型标志物
诺华生物医学研究所和麻省总医院的科学家们，利用三个重要的CAFs的生物标志物：FGF7、HGF、和p-SMAD2将异质性的CAFs分为三个功能亚型，对使用EGFR和ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗表现出不同的影响。
CAFs三个功能分型及分子标志物（Cancer Cell 39, 1531–1547）
EGFR和ALK下游信号通路的重新激活，如PI3K-AKT和MAPK，不依赖于这些受体（EGFR和ALK），是抵抗EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的主要机制，其中HGF和FGF7的旁路激活尤为重要。
注：红色：功能亚群1；绿色：功能亚群2；蓝色：功能亚群3
三分型与临床疗效的关系
通过四个患者队列来研究CAFs的功能亚型与患者的临床反应相关性。
在第一个队列中，12名EGFR+NSCLC患者治疗前（随后患者接受EGFR TKIs治疗）活检样本，分离细胞进行培养，检测条件培养基中HGF和FGF7的表达水平，产生PR的患者，其样本中HGF和FGF7低表达。
对于第二个队列，13例患者，接受EGFRTKI治疗前的活检样本中分离建立病人源性的成纤维细胞（PDFs）。比较PDFs功能表型与相应患者的临床反应，发现肿瘤具有III型CAFs的患者比PDFs被归为I或II亚型的患者，更有可能对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂产生反应。
对于第三个独立的EGFR+NSCLC队列，分析了11例患者在osimertinib治疗前后的活检组织的RNA-seq数据，反应有限(无进展生存期[PFS]小于12个月)的患者有更高的HGF和FGF7表达。
第四个队列，分析TKIs治疗前后活检样本，在经历TKI治疗后，CAFs会从III型CAFs向II型进化，以获得耐药性。
进一步的研究显示，III型CAFs可以增加趋化因子表达水平，从而增加肿瘤浸润T淋巴细胞（TILs），曾强抗肿瘤免疫，也为免疫治疗和靶向治疗的联用，奠定了基础。
总结
肺癌是高发病癌症，严重威胁者人类生命，也对医疗系统带来了沉重的压力。针对肺癌的药物开发，一直是肿瘤药物开发的重中之重，获批的药物种类繁多，如EGFR TKIs、AKT TKIs、以及PD-1抗体等。但是尽管如此，临床疗效还是不尽如人意。更加精准的伴随诊断，可以充分发挥药物作用，给患者带来最大收益。诺华生物医学研究所及麻省总医院的此项研究，对于异质性非常强的肿瘤相关成纤维细胞进行功能分型，对于个性化用药治疗肺癌提供了很好的范例。
主要参考文献
1.Herbst, R.S., Morgensztern, D., and Boshoff, C. (). The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 553, 446–454. / 10.1038/nature25183.
2.Sahai, E., Astsaturov, I., Cukierman, E., DeNardo, D.G., Egeblad, M., Evans, R.M., Fearon, D., Greten, F.R., Hingorani, S.R., Hunter, T., et al. (). A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblasts. Nat. Rev. Cancer 20, 174–186
3.Hu et al., , Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms.Cancer Cell 39, 1531–1547
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