糖是甜蜜的来源，是美味的秘籍，是人们活动最主要的燃料，也是人们长胖的祸首。在肿瘤发生发展中，糖的作用也很复杂，它既是诱发肿瘤的疑犯，又是肿瘤生长所必需的能源，它有时能激活抗肿瘤免疫，有时又保护了肿瘤细胞，更有希望通过干预其代谢过程，成为肿瘤治疗的新靶点。
糖吃多了是肿瘤发生的高风险因素：
糖这个东西，在古代可是稀缺品，马可波罗游记中记载中国糖价是半个银币能买1.7公斤糖，还感慨十分便宜。但随着制糖工业的发展，现在，糖已经是一种廉价调味品了。而上世纪80年代可乐等含糖饮料的流行，更是让全世界的糖摄入量大为提升。与此同时，世界上的肥胖率也开始大增，多少跟糖吃多了有关。肥胖可是多种癌症的一个重要危险因素，肝癌、前列腺癌、卵巢癌等等都跟肥胖有关，也观察到了这些癌症风险与糖摄入量的关系。
除了肥胖造成的癌症风险升高，糖的摄入还可能额外增加结肠癌的风险，尤其广泛使用的玉米糖浆。，康奈尔医学院的JihyeYun等就发现，每天给小鼠喝400μL的25%玉米糖浆，就可以促进结肠肿瘤的生长，小鼠肠道中的高级别腺瘤数量明显增加。这一剂量大概也就相当于每天喝一罐可乐，远不足以引起肥胖。这是因为，玉米糖浆里接近一半的糖是果糖。这些果糖直接被被肠道里的腺瘤截留利用，还促进了腺瘤的糖酵解，为肿瘤提供了极为依赖的脂肪酸从头合成的原料。
肿瘤爱吃糖，却消化不良：
癌细胞跟正常细胞最大的区别就是它长得快，还不受控制。长得快，能量消耗就多，就要吃掉大量的葡萄糖。人们也根据癌细胞这一特性开发出一种检查癌症的特效方法—PET，使用带标记的葡萄糖类似物显示全身的肿瘤病灶。
不过癌细胞吃糖虽多，却有点消化不良，被癌细胞吃掉的糖，大部分都没有被充分利用，只经过简单的糖酵解把葡萄糖分解成乳酸，这被称作Warburg效应。
Warburg效应倒不是癌细胞浪费，它这么做可没安好心，糖酵解对癌细胞的生长扩散可是有大大的好处。比如刚才就提到了，糖酵解可以给癌细胞提供脂肪酸从头合成的原料。此外，转向糖酵解的代谢方式还会激活癌细胞的PI3K通路，刺激癌细胞分裂增殖，促进肿瘤转移。糖酵解产生的乳酸也能调节肿瘤中的巨噬细胞和Treg细胞，抑制抗肿瘤免疫。针对癌细胞这一代谢变化，约翰霍普金斯大学的Jonathan D. Powell团队开发了一个小分子代谢检查点抑制剂JHU083，它能阻断肿瘤的谷氨酰胺代谢，让癌细胞的Warburg效应瘫痪，使肿瘤微环境中的葡萄糖含量大幅上升。
免疫细胞也吃糖，但让谁去吃有讲究：
肿瘤大肆抢糖会让肿瘤里的Treg细胞没糖吃，增强Treg的免疫抑制能力，保护癌细胞。如果抑制住癌细胞摄取葡萄糖的能力，让Treg吃到糖，就能增强抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。这一方法还跟CTLA-4抑制剂有协同作用。但是，其它一些免疫细胞吃糖的结果可能完全相反，比如肿瘤里常常被忽视的中性粒细胞。
洛桑联邦理工学院的Etienne Meylan团队就发现，肺癌里的中性粒细胞，会表达更多的葡萄糖转运蛋白Glut1，摄取葡萄糖的能力相比健康肺组织中的中性粒细胞大为增强。而且，在小鼠中选择性敲除中性粒细胞的Glut1，不让中性粒细胞吃糖，可以延缓肿瘤的生长，还会让肿瘤对放疗更为敏感。也就是说，中性粒细胞摄取葡萄糖和Treg摄取葡萄糖，对肿瘤的治疗产生了截然相反的影响，要想通过阻止葡萄糖摄取来治疗肿瘤，还真得对肿瘤微环境中的各个组分好好的区分。
肿瘤细胞糖酵解的药物开发和临床研究日新月异：
细胞代谢异常是肿瘤发生发展的关键特征，糖代谢异常是其中最基本的特征。通过靶向肿瘤细胞糖代谢过程，修正细胞代谢异常成为预防肿瘤发生发展和治疗肿瘤的新思路。目前，越来越多的研究人员聚焦于靶向肿瘤糖代谢的研究，一批靶向肿瘤糖代谢的药物正在临床试验阶段。但是肿瘤细胞糖代谢过程复杂，与其他学科存在交叉，运用靶向药物在降低肿瘤异常糖代谢的同时会引起其他反应代偿性激活，从而降低糖代谢抑制效能。未来将继续深入肿瘤糖代谢研究，注意与其他代谢途径及影响因素结合，多学科共同合作，基础联合临床，为肿瘤治疗创造新机遇。
肿瘤细胞代谢的相关研究揭示了细胞营养利用与增殖状态之间的新联系，也陆续揭示了一些糖代谢相关酶类如HK2、磷酸果糖激酶(phosphofructokinase, PFK)、PKM2和LDH等在肿瘤细胞中异常表达的新机制。肿瘤细胞Warburg效应已有70多年，利用肿瘤细胞 Warburg效应，一些靶向糖酵解的药物也应运而生。如3-BrPA对乳腺癌和胃癌细胞糖酵解的抑制作用及双氢青蒿素对肺癌和食管癌的抑制作用。其中3-BrPA、LND、2-DG、二氯乙酸和MG等药物的研究已经长达数十年，其对多种肿瘤的糖酵解都有显著的抑制作用，但对其药物的毒性作用研究至今尚未涉足，因此，探索糖酵解抑制剂对人体毒性作用将为临床应用打下基础。而双氢青蒿素和Aneustat则是近年来新发现的糖酵解抑制剂，目前发现双氢青蒿素仅可以抑制肺癌和食管癌细胞的糖酵解，Aneustat只可降低前列腺癌细胞的糖酵解活性，尚未明确这两种药物在其他肿瘤中是否也对糖酵解有抑制作用，在未来还需进一步验证。
研究显示，糖酵解抑制剂不仅可以抑制癌细胞增殖，它们还被证明可以增强常规化疗药物的作用，即靶向糖酵解的药物可能为肿瘤的化疗提供额外攻击线。Agnieszka等研究中将糖酵解抑制剂3-BrPA、2-DG、二氯乙酸分别与多柔比星结合处理肝癌HepG2细胞，结果显示与多柔比星单独处理组相比，联合处理更有效地抑制HepG2细胞的活性，并在更大程度上促进了HepG2细胞的凋亡。结果说明糖酵解抑制剂增强了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，其机制可能源于糖酵解抑制剂剥夺了肿瘤细胞的能量供应，从而降低了肿瘤细胞对化疗药物的抗性。总而言之，靶向肿瘤细胞糖酵解的药物开发和临床研究日新月异，为肿瘤研究开辟了新的思路，其研究结果将会对临床肿瘤的治疗提供更多安全有效的选择，而将化学治疗药物和糖酵解抑制剂结合起来将成为克服癌症耐药性有希望的策略。
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