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第十届药源生物医药研讨会
4月29日
芝加哥大学普利兹克医学院
/symposium/
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自从祁厅长自绝于人民我就琢磨这么一个有志青年、缉毒英雄咋就腐败了呢？我这点政治觉悟肯定整不明白这个复杂过程，但这令我联想到肿瘤问题。癌变细胞一直被认为是肿瘤的罪魁祸首，但是一调查才发现是肿瘤细胞建造了肿瘤微环境（TME）还是TME催生了肿瘤这个基本问题现在居然还没有确定结论。
年轻时的祁厅长如果是个细胞那得算是最健康的细胞，但是风华正茂时即发生癌变，令人深思。关于肿瘤起源现在有几个说法。最主流的是体细胞变异理论（SMT），SMT认为细胞积累一定数量变异则发生癌变。但是现在尚无实验证据表明一个变异细胞进入健康组织后会诱发肿瘤。虽然有实验证明整体基因敲除可以诱发肿瘤但这时整个组织已经由变异细胞组成，不能证明SMT。另一个理论是所谓的组织结构场理论（TOFT），即认为组织环境发生变异在先，而基因变异和肿瘤只是这个变化的结果。
组织结构场类似现在常说的TME我看十分相似。肿瘤并非一帮独来独往的连环杀手，而是一个组织严密的黑社会。TME里面各种不同功能的细胞和信号因子分工复杂（包括抑制免疫应答），形成一个全新的机体组织。这个江湖也不总是尔虞我诈、相互残杀，赢者全拿。有时也狼狈为奸、沆瀣一气、相互利用。有实验表明只有两种不同性质的肿瘤细胞同时存在二者才能共同生存，否则会被各个击破。当然也有细胞和信号分子负责与正常组织物质、能量交流，避免被免疫系统打击等。
人体开始于一个受精卵，生存期间需要面对各种环境压力如组织损伤，所以正常组织需要复杂的生物过程形成和维持，而这些过程发生差错则可能形成TME。70年代就有研究表明有些肿瘤只有在组织受损伤时才能发生，现在大量数据显示肿瘤要转移到其它健康组织必须做好充足的准备包括免疫抑制，多数离开原发组织的肿瘤细胞无法在其它组织生存。肿瘤组织内癌细胞的高度功能和基因异质性也指出可能是环境的错误造成了正常细胞以不同方式揭竿而起。所以TME至少和变异细胞同样重要。
如果TME是真正的疾病那么治疗上就需要不同的策略。传统的化疗只关注杀死变异细胞，结果并不理想，祁厅长死后汉中的反腐工作并未结束。最近的检查点抑制剂虽然机理并不是十分清楚，但解除TME免疫抑制是一个公认的重要因素。另一个更早的例子是双磷酸药物抑制乳腺癌骨转移，虽然机理不清楚但可能和调节TME有重要关联因为双磷酸药物本身没有细胞毒性。
如果能找到TME的主要组分那么一是可以开发影像技术监测TME的形成和分布、或者定义一个TME score，二是可以在肿瘤发生前就安全地用药物摧毁这些组织。药物的开发则需要建立新型的动物和细胞模型，现在临床最有效的抗癌药物PD-1抗体在动物模型疗效甚微，说明改善临床前评价系统刻不容缓。化疗和靶向疗法虽然治愈了少数血液肿瘤，但实体瘤依然是威胁人类健康的主要杀手，这一点学术界和制药工业需要反思。定义、监测、摧毁TME可能是更有效的治疗肿瘤策略。
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